用于预防或治疗骨疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种对与破骨细胞和成骨细胞失衡相关的骨疾病、特别是牙周病这样的伴随炎症的骨疾病的预防或治疗有用的药物组合物。根据本发明专利技术的用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，包含GPR40激动剂和作为GPR40内源性配体的游离脂肪酸。游离脂肪酸。游离脂肪酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗骨疾病的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种用于预防或治疗骨疾病的药物组合物。本专利技术还涉及GPR40激动剂的用途。

技术介绍

[0002]GPR40(有时称作FFAR1(游离脂肪酸受体1，free fatty acid receptor 1))是一种在胰腺β细胞和骨相关细胞(破骨细胞、成骨细胞、及其祖细胞等)中表达的、以游离脂肪酸为内源性配体的G蛋白偶联受体，可以通过游离脂肪酸与GPR40的结合来调节表达该受体的细胞的活性。例如，胰腺β细胞通过游离脂肪酸与GPR40的结合而被活化，从而诱导胰岛素的分泌。
[0003]另一方面，还已知各种GPR40激动剂(兴奋剂)，其是除游离脂肪酸之外的化合物，可与GPR40结合并能够调节GPR40表达细胞的活性。例如，专利文献1中描述了由特定结构式表示的稠环化合物作为GPR40激动剂，在实施例中，还进一步描述了该化合物在胰腺β细胞分泌胰岛素时具有与游离脂肪酸(γ－亚麻酸)相同程度的活性，因此有可能用于糖尿病的预防或治疗。非专利文件1中描述了用作GPR40激动剂的各种化合物的列表。
[0004]专利文献1中描述的稠环化合物之一是称为法格列凡(Fasiglifam，开发代码：TAK
‑
875)的化合物，即[(3S)
‑6‑
({2',6'
‑
二甲基
‑
4'
‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑<br/>2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸。非专利文献2中描述了作为激动剂的法格列凡与作为内源性配体的游离脂肪酸结合到GPR40的位点不同(变构位点)；与各自单独作用的情况相比，法格列凡与游离脂肪酸同时作用于GPR40时，胰腺β细胞的胰岛素分泌增强等。
[0005]在非专利文献3中，通过分子结构模型分析了亚麻酸、法格列凡(TAK
‑
875)及其他GPR40激动剂(GW9508、TUG
‑
770、AMG 837、AM 8182、AM 1638)与GPR40的结合模式。非专利文献4中还通过分子结构模型详细描述了法格列凡(TAK
‑
875)与GPR40的结合模式。在非专利文献9、非专利文献10中，对GPR40激动剂进行了综述，作为GPR40激动剂还可以举出TUG
‑
469、AM
‑
5262、LY2881835等。
[0006]此外，在非专利文献5中，研究了各种游离脂肪酸、GPR40/GPR120激动剂(GW9508)各自单独对破骨细胞中表达的GPR40及成骨细胞中表达的GPR120的影响；据报道，这些游离脂肪酸及激动剂具有抑制破骨细胞(RANK)与成骨细胞(RANKL)相互作用引起的破骨细胞形成(分化成熟为破骨细胞)的作用等。非专利文献6中还描述了通过对使用GPR40/GPR120激动剂(GW9508)的研究，由于GW9508对GPR40的作用抑制了向破骨细胞的分化，从而预防了卵巢切除引起的骨质流失等。
[0007]非专利文献7中，示出了骨吸收和骨破坏引起的骨代谢与免疫反应有密切的关系，描述了免疫反应与骨疾病、特别是容易因细菌感染引起炎症的口腔内的骨疾病的相关性。此外，非专利文献8中描述了GPR40缺损动物中炎症介体上升，关节破坏恶化，因此GPR40的活化有能够预防骨关节炎的可能性。现有技术文献
专利文献
[0008]专利文献1：WO 2008/001931非专利文献
[0009]非专利文献1：Yonezawa et al.Free Fatty Acids
‑
Sensing G Protein
‑
Coupled Receptors in Drug Targeting and Therapeutics.Current Medicinal Chemistry,2013,Vol.20,No.31:3855
‑
3871非专利文献2：Yabuki C,Komatsu H,Tsujihata Y,Maeda R,Ito R,et al.(2013)A Novel Antidiabetic Drug,Fasiglifam/TAK
‑
875,Acts as an Ago
‑
Allosteric Modulator of FFAR1.PLoS ONE 8(10):e76280.doi:10.1371/journal.pone.0076280非专利文献3：Irina G.Tikhonova and Elena Poerio.Free fatty acid receptors:structural models and elucidation of ligand binding interactions.BMC Structural Biology(2015)15:16.DOI 10.1186/s12900
‑
015
‑
0044
‑
2非专利文献4：Srivastava1 et al.High
‑
resolution structure of the human GPR40 receptor bound to allosteric agonist TAK
‑
875.Nature VOL.513,pp.124
‑
127,September 4,2014.doi:10.1038/nature13494非专利文献5：Cornish et al.Fatty Acids Modulate Osteoclastogenesis.Endocrinology,November 2008,149(11):5688
‑
5695非专利文献6：Wauquier et al.The Free Fatty Acid Receptor G Protein
‑
coupled Receptor 40(GPR40)Protects from Bone Loss through Inhibition of Osteoclast Differentiation.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.288,NO.9,pp.6542
‑
6551,March 1,2013.非专利文献7：Alvarez et al.Osteoimmunology of Oral and Maxillofacial Diseases:Translational Applications Based on Biological Mechanisms.Frontiers Immunology 2019Jul18；10:1664.doi:10.338本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，包含GPR40激动剂和作为GPR40内源性配体的游离脂肪酸。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述GPR40激动剂为式(I)表示的化合物或其盐，或式(I)表示的化合物的前药[化1][在式(I)中，R1表示R6－SO2‑
(R6表示取代基)或可被取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基；X表示键或二价烃基；R2及R3可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、可被取代的烃基或可被取代的羟基；R4及R5可以相同或不同，分别表示可被羟基取代的C1‑6烷基；环A表示苯环，可进一步具有选自由卤原子、可被取代的烃基、可被取代的羟基及可被取代的氨基组成的组中的取代基；环B表示5至7元环；Y表示键或CH2；R表示可被取代的羟基]。3.根据权利要求1所述的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：加藤珠兰，内藤贵子，
申请(专利权)人：嘉惟思远制药有限公司，
类型：发明
国别省市：