化合物及其用途制造技术

本公开的特征在于用于治疗BAF复合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其用途
[0001]背景
[0002]本专利技术涉及用于调节BRG1或BRM相关因子(BAF)复合物的化合物。特别地，本专利技术涉及可用于治疗与BAF复合功能相关的病症的化合物。
[0003]染色质调节对于基因表达是必需的，并且ATP依赖性染色质重塑是发生这种基因表达的机制。人开关/蔗糖非发酵性(SWI/SNF)染色质重塑复合物，也称作BAF复合物，具有两种称作BRG1(Brahma相关基因
‑
1)和BRM(Brahma)的SWI2样ATP酶。转录激活子BRG1，也称作ATP依赖性染色质重塑因子SMARCA4，由染色体19上的SMARCA4基因编码。BRG1在一些癌症肿瘤中过表达，并且是癌细胞增殖所需的。BRM，也称作可能的总体转录激活子SNF2L2和/或ATP依赖性染色质重塑因子SMARCA2，由染色体9上的SMARCA2基因编码且已显示对于特征在于BRG1功能突变丧失的细胞中的肿瘤细胞生长是必需的。BRG和/或BRM的失活导致细胞中的下游效应，包括细胞周期停滞和肿瘤抑制。
[0004]概述
[0005]本专利技术的特征在于可用于调节BAF复合物的化合物。在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗与BAF复合物的改变相关的病症，例如与BRG1和BRM蛋白中的一种或两种的改变相关的病症。本专利技术的化合物，单独或与其他药物活性剂组合，可用于治疗这类病症。
[0006]在一个方面，本专利技术的特征在于化合物或其药学上可接受的盐，具有式I的结构:
[0007][0008]其中
[0009]环系A为5至9
‑
元杂环基或杂芳基；
[0010]m为0、1、2或3；
[0011]k为0、1或2；
[0012]每个R1独立地为卤素、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C3‑
C8环烷基(例如每个R1独立地为卤素或任选取代的C1‑
C6烷基)；
[0013]R2为H或任选取代的C1‑
C6烷基；
[0014]每个X独立地为卤素；
[0015]L为接头；
[0016]且B为降解部分。
[0017]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
A的结构:
[0018][0019]其中虚线键表示单键或双键。
[0020]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
B的结构:
[0021][0022]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
C的结构:
[0023][0024]其中每个R1独立地为任选取代的C1‑
C6烷基。
[0025]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
D的结构:
[0026][0027]其中每个R1独立地为任选取代的C1‑
C6烷基。
[0028]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
E的结构:
[0029][0030]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
F的结构:
[0031][0032]在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，m为0。
[0033]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
G的结构:
[0034][0035]在一些实施方案中，所述化合物具有式I
‑
H的结构:
[0036][0037]在一些实施方案中，降解部分B具有式A
‑
1的结构:
[0038][0039]其中
[0040]Y1为
[0041]R
A5
为H、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6杂烷基；
[0042]R
A6
为H或任选取代的C1‑
C6烷基；和R
A7
为H或任选取代的C1‑
C6烷基；或R
A6
和R
A7
与所连接的碳原子一起合并成任选取代的C3‑
C6碳环基或任选取代的C2‑
C5杂环基；或R
A6
和R
A7
与所连接的碳原子一起合并成任选取代的C3‑
C6碳环基或任选取代的C2‑
C5杂环基；
[0043]R
A8
为H、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6杂烷基；
[0044]R
A1
、R
A2
、R
A3
和R
A4
各自独立地为H、A2、卤素、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基、任选取代的C3‑
C
10
碳环基、任选取代的C2‑
C9杂环基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C2‑
C9杂芳基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6杂烯基、任选取代的
‑
O
‑
C3‑
C6碳环基、羟基、硫氢基或任选取代的氨基；或R
A1
和R
A2
、R
A2
和R
A3
，和/或R
A3
和R
A4
与各自连接的碳原
子一起合并成且为任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C3‑
C
10
碳环基、任选取代的C2‑
C9杂芳基，或C2‑
C9杂环基，其任一个任选地被A2取代，
[0045]其中R
A1
、R
A2
、R
A3
和R
A4
之一为A2，或被A2取代；且
[0046]A2为降解部分与接头之间的键。
[0047]在一些实施方案中，R
A5
为H或甲基。在一些实施方案中，R
A5
为H。
[0048]在一些实施方案中，每个R
A1
、R
A2
、R
A3
和R
A4
独立地为H或A2。
[0049]在一些实施方案中，R
A1
为A2，且每个R
A2
、R
A3
和R
A4
为H。
[0050]在一些实施方案中，R
A2
为A2，且每个R
A1
、R
A3
和R
A4
为H。
[0051]在一些实施方案中，R
A3
为A2，且每个R
A1
、R
A2
和R
A4
为H。
[0052]在一些实施方案中，R
A4
为A2，且每个R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中环系A为5至9
‑
元杂环基或杂芳基；m为0、1、2或3；k为0、1或2；每个R1独立地为卤素、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C3‑
C8环烷基；R2为H或任选取代的C1‑
C6烷基；每个X独立地为卤素；L为接头；且B为降解部分。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
A的结构:其中虚线键表示单键或双键。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
B的结构:
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
C的结构:其中每个R1独立地为任选取代的C1‑
C6烷基。5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
D的结构:其中每个R1独立地为任选取代的C1‑
C6烷基。6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
E的结构:
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
F的结构:8.权利要求1
‑
4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。9.权利要求1
‑
5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
G的结构:11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式I
‑
H的结构:
12.权利要求1
‑
11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分B具有式A
‑
1的结构:其中Y1为R
A5
为H、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6杂烷基；R
A6
为H或任选取代的C1‑
C6烷基；且R
A7
为H或任选取代的C1‑
C6烷基；或R
A6
和R
A7
与各自连接的碳原子一起合并成任选取代的C3‑
C6碳环基或任选取代的C2‑
C5杂环基；或R
A6
和R
A7
与各自连接的碳原子一起合并成任选取代的C3‑
C6碳环基或任选取代的C2‑
C5杂环基；R
A8
为H、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6杂烷基；R
A1
、R
A2
、R
A3
和R
A4
各自独立地为H、A2、卤素、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基、任选取代的C3‑
C
10
碳环基、任选取代的C2‑
C9杂环基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C2‑
C9杂芳基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6杂烯基、任选取代的
‑
O
‑
C3‑
C6碳环基、羟基、硫氢基或任选取代的氨基；或R
A1
和R
A2
、R
A2
和R
A3
，和/或R
A3
和R
A4
与各自连接的碳原子一起合并成且为任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C3‑
C
10
碳环基、任选取代的C2‑
C9杂芳基，或C2‑
C9杂环基，其任一个任选地被A2取代，其中R
A1
、R
A2
、R
A3
和R
A4
之一为A2，或被A2取代；且A2为降解部分与接头之间的键。13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A5
为H或甲基。14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A5
为H。15.权利要求12
‑
14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A1
、R
A2
、R
A3
和R
A4
各自
独立地为H或A2。16.权利要求12
‑
14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A1
为A2，且每个R
A2
、R
A3
和R
A4
为H。17.权利要求12
‑
14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A2
为A2，且每个R
A1
、R
A3
和R
A4
为H。18.权利要求12
‑
14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A3
为A2，且每个R
A1
、R
A2
和R
A4
为H。19.权利要求12
‑
14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A4
为A2，且每个R
A1
、R
A2
和R
A3
为H。20.权利要求12
‑
19任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为21.权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A6
为H。22.权利要求20或21的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A7
为H。23.权利要求12
‑
22任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A8
为H或任选取代的C1‑
C6烷基。25.权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A8
为H或甲基。26.权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
A8
为甲基。27.权利要求任一项的化合物12
‑
26或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含式A2的结构:28.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分为29.权利要求12
‑
26任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含式A4的结构:
30.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分为31.权利要求12
‑
26任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含式A5的结构:32.权利要求12
‑
26任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含式A6的结构:33.权利要求12
‑
26任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含式A8的结构:34.权利要求12
‑
26任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含式A10的结构:
35.权利要求12
‑
26任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含如下的结构36.权利要求12
‑
26任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述降解部分包含如下的结构37.权利要求1
‑
11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分具有式C的结构:其中L4为
‑
N(R
B1
)(R
B2
),R
B1
为H、A2、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6杂烷基；R
B2
为H、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6杂烷基；R
B3
为A2、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基、任选取代的C3‑
C
10
碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C1‑
C6烷基C3‑
C
10
碳环基或任选取代的C1‑
C6烷基C6‑
C
10
芳基；R
B4
为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C
10
碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C1‑
C6烷基C3‑
C
10
碳环基或任选取代的C1‑
C6烷基C6‑
C
10
芳基；R
B5
为H、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C1‑
C6杂烷基；v2为0、1、2、3或4；
每个R
B6
独立地为A2、卤素、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C1‑
C6杂烷基、任选取代的C3‑
C
10
碳环基、任选取代的C2‑
C9杂环基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C2‑
C9杂芳基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6杂烯基、羟基、硫氢基或任选取代的氨基；每个R
B7
和每个R
B8
独立地为H、卤素、任选取代的C1‑
C6烷基或任选取代的C6‑
C
10
芳基；R
B9
为H或任选取代的C1‑
C6烷基；且A2为降解部分与接头之间的键；其中R
B1
、R
B3
和R
B6
之一且仅一个为A2，或其药学上可接受的盐。38.权利要求37的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分具有式C1的结构:39.权利要求37的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分为40.权利要求37的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分为41.权利要求37的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分为
42.权利要求37的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分具有式C2的结构:43.权利要求37、38或42的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
B9
为任选取代的C1‑
C6烷基。44.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
B9
为甲基。45.权利要求37、38和42
‑
44任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
B9
键合至(S)
‑
立体中心。46.权利要求37的化合物或其药学上可接受的盐，其中降解部分为47.权利要求1
‑
46任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头具有式II的结构:A1‑
(B1)
f
‑
(C1)
g
‑
(B2)
h
‑
(D)
‑
(B3)
i
‑
(C2)
j
‑
(B4)
k
–
A2式II或其药学上可接受的盐，其中A1为接头与环系A之间的键；A2为降解部分与接头之间的键；B1、B2、B3和B4各自独立地为任选取代的C1‑
C4烷基、任选取代的C6‑
C
10
芳基、任选取代的C6‑
C
10
芳基C1‑4烷基、任选取代的C1‑
C4杂烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的C2‑
C6杂环基、任选取代的C6–
12
芳基、O、S、S(O)2或NR
N
；每个R
N
独立地为H、任选取代的C1–4烷基、任选取代的C2–4烯基、任选取代的C2–4炔基、任选取代的C2–6杂环基、任选取代的C2–6杂芳基或任选取代的C1–7杂烷基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：福霍恩治疗公司，
类型：发明
国别省市：