用于治疗眼部疾病的方法和试剂技术

本公开总体上涉及用于治疗眼部疾病或病症的方法和试剂。更具体地，本公开涉及CD14拮抗剂抗体用于治疗眼部疾病或病症的用途。抗剂抗体用于治疗眼部疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼部疾病的方法和试剂
[0001]本申请要求2020年10月7日提交的题为“用于治疗眼部疾病的方法和试剂”的澳大利亚临时申请第2020903624号的优先权。


[0002]本公开总体上涉及用于治疗眼部疾病或病症的方法和试剂。更具体地，本公开涉及CD14拮抗剂抗体用于治疗眼部疾病或病症的用途。

技术介绍

[0003]眼部疾病导致全世界数百万人视力受损和失明，严重影响患者的生活质量。这些疾病很复杂，病因不同且多种多样，但是治疗和管理选择有限。
[0004]老年性黄斑变性(AMD)是50岁以上患者失明的主要原因。其特征在于黄斑处的光感受器、外视网膜和视网膜色素上皮的进行性退化。有两种类型的AMD：干性和湿性AMD。大多数AMD以干性型开始，在10
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20％的个体中，其会发展为湿性型。湿性AMD经常导致患者中心视力迅速且通常严重的丧失。在湿性形式的AMD中，脉络膜新生血管形成并发展成血管的网络，可以在视网膜色素上皮下生长并穿过视网膜色素上皮。由于这伴随着血浆渗漏和/或出血进入视网膜下间隙，因此可以导致中心视力严重且突然的丧失。虽然湿性AMD影响患有老年性黄斑变性的个体的约10
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20％，但湿性AMD占该疾病导致的所有严重视力丧失病例的约90％。AMD已被证明没有单一原因，可能是由多种因素引起的，包括但不限于年龄、遗传倾向和/或环境因素。例如，在人类中，确定的流行病学风险因素可以包括，但不限于吸烟、饮食、女性、高加索人种和AMD家族史。
[0005]病理性近视(也称为高度近视或退行性近视)是全世界视力损害的另一个主要原因，也是亚洲国家视力损害最常见的原因。其是一种严重的进行性近视，其特征是由于后部葡萄肿和矫正视力不足导致眼底发生变化。显著导致全世界视力丧失的其他眼部疾病包括，例如，糖尿病性视网膜病变、遗传性视网膜营养不良、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、新生血管性青光眼和Coats氏病。
[0006]抗VEGF试剂(例如，抗VEGF抗体、VEGF Traps等)目前广泛用于治疗眼部疾病，如湿性AMD、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视(特别是表现出脉络膜新生血管形成(CNV)的那些病理性近视患者)和其他眼部疾病，具有抑制新生血管形成和血管生成的作用。在大多数患者中，其可以减少脉络膜新生血管形成的进展和由新生血管形成的下游效应导致的视力丧失，并且已经观察到某些减少动物模型中炎症的方面。例如，抗VEGF可以改变由新生血管形成引起的视网膜损伤，从而解决免疫细胞引起的后续炎症活动。然而，抗VEGF试剂不会阻止促炎细胞因子从已激活的免疫细胞中释放(参见，例如，Funk等人，2010，Retina，30(9):1412
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1419)。尽管定期(例如每月)注射抗VEGF试剂，许多患有眼部疾病的患者仍会由于纤维化病变和萎缩的发展而失去他们的视力。在湿性AMD中，即使持续治疗，一些患者的视力在5年内仍会继续下降。此外，某些10
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15％的患者对抗VEGF治疗无反应。其他眼部疾病，尚无批准的药物治疗可供使用。因此，仍然需要用于治疗眼部疾病的其
他试剂和方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术部分源于令人惊讶的确定，即靶向分化簇14(CD14)，例如通过施用抗CD14拮抗剂抗体，不仅在减少新生血管形成和病变尺寸上特别有效，而且在激光诱导的脉络膜新生血管形成(CNV)的小鼠模型的纤维化中特别有效，并且与视网膜色素上皮(RPE)中血管内皮生长因子(VEGF)的减少有关。这与金标准抗VEGF疗法(例如，阿柏西普(aflibercept)，一种是许多眼部疾病(如AMD)的标准治疗方法的VEGF
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Trap)相反，抗VEGF疗法在高剂量下抑制新生血管形成并减小病变尺寸但不抑制纤维化，并且实际上与VEGF同种型和其他与细胞外基质形成相关的基因在RPE中的表达增加有关。
[0008]有趣的是，在抗CD14治疗后，在视网膜中纤维化的意外减少似乎是通过与病变尺寸无关的新机制(即，与血管生成/新生血管形成无关)：在使用抗CD14抗体治疗之后对纤维化的抑制是均一且与病变尺寸的抑制无关，以及VEGF蛋白水平在RPE中减少但在视网膜中没有减少，表明这是通过RPE上表达的mCD14受体的拮抗作用，而不是抗CD14减弱浸润巨噬细胞活性。因此，在激光诱导CNV后，抗CD14抗体的意外抗纤维化活性与其抗炎症和抗血管生成(即，抗新生血管形成)活性无关。
[0009]本专利技术人的惊人发现是，靶向CD14不仅可以抑制在CNV的小鼠模型中的新生血管形成(或血管生成)，而且还可以抑制纤维化，这对眼部疾病的治疗具有重要意义，其中许多眼部疾病的特征在于新生血管形成和纤维化，因此将适合用CD14拮抗剂抗体进行治疗。特别值得注意的是，目前的疗法虽然能够抑制新生血管形成，但不一定也能抑制纤维化。事实上，据报道，40
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50％的湿性AMD患者由于眼部纤维化而失明，即使在接受抗VEGF疗法治疗时也是如此。在老年性黄斑变性治疗试验(CATT)的比较中，观察到经过一年的抗VEGF治疗后，32％的患者在又一年后出现纤维化疤痕，再有2年和5年后，分别有42％和56％的患者出现纤维化疤痕，即使已成功治疗了新生血管形成(即，在这种疾病状态下纤维化可以独立于新生血管形成而发展)。在此纤维化发展期间，视力降低(Daniel等人，2018,Ophthalmology 125(7)：1037
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1046)。事实上，已经推测用抗VEGF试剂治疗实际上可以促进纤维化。因此，用本文所述的CD14拮抗剂抗体对正在接受或已经接受抗VEGF治疗的患者进行治疗，可以抑制纤维化的发展，以及眼部炎症和新生血管形成的独立过程，有助于保持患有AMD以及其他以纤维化、炎症和新生血管形成为特征的眼部疾病的患者的视力。
[0010]因此，在一个方面，提供一种用于治疗受试者的眼部疾病或病症的方法，所述方法包括向患有眼部疾病或病症的受试者施用有效量的CD14拮抗剂抗体、由或基本上由其组成。在另一个方面，提供了一种用于抑制患有眼部疾病或病症的受试者的眼部炎症、新生血管形成和/或纤维化的方法，所述方法包括向患有眼部疾病或病症的受试者施用有效量的CD14拮抗剂抗体、由或基本上由其组成。眼部疾病可以选自，例如，病理性近视、AMD、糖尿病性视网膜病变、遗传性视网膜营养不良、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、新生血管性青光眼、干眼症、与青光眼滤过手术(GFS)相关的纤维化、Coats氏病、非感染性葡萄膜炎(NIU)、黄斑毛细管扩张症(MacTel)、黄斑囊样水肿、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变、小柳原田(Vogt
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Koyanagi
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Harada)氏病、特发性多灶性脉络膜炎、视网膜血管炎、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、息肉状脉络膜血
管病变、家族性渗出本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗受试者的眼部疾病或病症的方法，所述方法包括向患有眼部疾病或病症的受试者施用有效量的CD14拮抗剂抗体、由或基本上由其组成。2.一种用于抑制患有眼部疾病或病症的受试者的眼部炎症、新生血管形成和/或纤维化的方法，所述方法包括向患有眼部疾病或病症的受试者施用有效量的CD14拮抗剂抗体、由或基本上由其组成。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述眼部疾病或病症选自病理性近视、老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、遗传性视网膜营养不良、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、新生血管性青光眼、干眼症、与青光眼滤过手术(GFS)相关的纤维化、Coats氏病、非感染性葡萄膜炎(NIU)、黄斑毛细管扩张症(MacTel)、黄斑囊样水肿、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变、小柳原田氏病、特发性多灶性脉络膜炎、视网膜血管炎、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、息肉状脉络膜血管病变、家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)、特发性视网膜炎、血管炎、动脉瘤和神经视网膜炎(IRVAN)、Doyone蜂窝状视网膜营养不良和增强型S锥综合征。4.根据权利要求3所述的方法，其中受试者已进行过青光眼滤过手术(GFS)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括首先基于受试者有发展为眼部纤维化的风险、或患有眼部纤维化，选择用于施用CD14拮抗剂抗体的受试者。6.一种治疗受试者的AMD的方法，所述方法包括以下、由或基本上由以下组成：选择有发展为眼部纤维化的风险、或患有眼部纤维化的AMD受试者；和向所述受试者施用有效量的CD14拮抗剂抗体。7.一种抑制患有AMD的受试者的眼部纤维化的方法，所述方法包括以下、由或基本上由以下组成：选择有发展为眼部纤维化的风险、或患有眼部纤维化的AMD受试者；和向所述受试者施用有效量的CD14拮抗剂抗体。8.根据权利要求3、6和7中任一项所述的方法，其中所述AMD为湿性AMD或干性AMD。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受抗VEGF试剂至少3、6、9、12、14、16或18个月。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者是对抗VEGF试剂的无反应者。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗VEGF试剂为抗VEGF抗体、抗VEGF抗体模拟物、VEGF Trap分子、可溶性fms样酪氨酸激酶
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1或酪氨酸激酶抑制剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗VEGF抗体为布罗利珠单抗、雷珠单抗或法瑞西单抗。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述VEGF Trap分子是阿柏西普或康柏西普。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述VEGF抗体模拟物是abicipar pegol。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中通过光学相干断层扫描术(OCT)检测超反射材料(HRM)的存在来确定所述受试者患有眼部纤维化。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，通过使用荧光素血管造影、彩色眼底摄影(CFP)或眼底自发荧光(FAF)进行可视化确认纤维化病变的存在，从而确定所述受试者患有眼部纤维化。
17.根据权利要求5至16之一所述的方法，其中所述眼部纤维化包括或为视网膜、视网膜下或视网膜前纤维化。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体通过局部眼部施用、全身施用或局部施用进行施用。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体通过眼部植入施用。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体选自：(i)抗体，其包含：a)包含L
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CDR1、L
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CDR2和L
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CDR3的抗体VL结构域或其抗原结合片段，其中：L
‑
CDR1包含序列RASESVDSFGNSFMH[SEQ ID NO:7](3C10 L
‑
CDR1)；L
‑
CDR2包含序列RAANLES[SEQ ID NO:8](3C10 L
‑
CDR2)；以及L
‑
CDR3包含序列QQSYEDPWT[SEQ ID NO:9](3C10 L
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CDR3)；以及b)包含H
‑
CDR1、H
‑
CDR2和H
‑
CDR3的抗体VH结构域或其抗原结合片段，其中：H
‑
CDR1包含序列SYAMS[SEQ ID NO:10](3C10 H
‑
CDR1)；H
‑
CDR2包含序列SISSGGTTYYPDNVKG[SEQ ID NO:11](3C10 H
‑
CDR2)；以及H
‑
CDR3包含序列GYYDYHY[SEQ ID NO:12](3C10 H
‑
CDR3)；(ii)抗体，其包含：a)包含L
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CDR1、L
‑
CDR2和L
‑
CDR3的抗体VL结构域或其抗原结合片段，其中：L
‑
CDR1包含序列RASESVDSYVNSFLH[SEQ ID NO:13](28C5 L
‑
CDR1)；L
‑
CDR2包含序列RASNLQS[SEQ ID NO:14](28C5L
‑
CDR2)；以及L
‑
CDR3包含序列QQSNEDPTT[SEQ ID NO:15](28C5L
‑
CDR3)；以及b)包含H
‑
CDR1、H
‑
CDR2和H
‑
CDR3的抗体VH结构域或其抗原结合片段，其中：H
‑
CDR1包含序列SDSAWN[SEQ ID NO:16](28C5H
‑
CDR1)；H
‑
CDR2包含序列YISYSGSTSYNPSLKS[SEQ ID NO:17](28C5H
‑
CDR2)；以及H
‑
CDR3包含序列GLRFAY[SEQ ID NO:18](28C5 H
‑
CDR3)；(iii)抗体，其包含：a)包含L
‑
CDR1、L
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CDR2和L
‑
CDR3的抗体VL结构域或其抗原结合片段，其中：L
‑
CDR1包含序列RASESVDSYVNSFLH[SEQ ID NO:13](IC14 L
‑
CDR1)；L
‑
CDR2包含序列RASNLQS[SEQ ID NO:14](IC14L
‑
CDR2)；以及L
‑
CDR3包含序列QQSNEDPYT[SEQ ID NO:27](IC14 L
‑
CDR3)；以及b)包含H
‑
CDR1、H
‑
CDR2和H
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CDR3的抗体VH结构域或其抗原结合片段，其中：H
‑
CDR1包含序列SDSAWN[SEQ ID NO:16](IC14 H
‑
CDR1)；H
‑
CDR2包含序列YISYSGSTSYNPSLKS[SEQ ID NO:17](IC14 H
‑
CDR2)；以及H
‑
CDR3包含序列GLRFAY[SEQ ID NO:18](IC14 H
‑
CDR3)；以及(iv)抗体，其包含：a)包含L
‑
CDR1、L
‑
CDR2和L
‑
CDR3的抗体VL结构域或其抗原结合片段，其中：L
‑
CDR1包含序列RASQDIKNYLN[SEQ ID NO:19](18E12 L
‑
CDR1)；L
‑
CDR2包含序列YTSRLHS[SEQ ID NO:20](18E12L
‑
CDR2)；以及L
‑
CDR3包含序列QRGDTLPWT[SEQ ID NO:21](18E12L
‑
CDR3)；以及b)包含H
‑
CDR1、H
‑
CDR2和H
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CDR3的抗体VH结构域或其抗原结合片段，其中：H
‑
CDR1包含序列NYDIS[SEQ ID NO:22](18E12H
‑
CDR1)；H
‑
CDR2包含序列VIWTSGGTNYNSAFMS[SEQ ID NO:23](18E12H
‑
CDR2)；以及H
‑
CDR3包含序列GDGNFYLYNFDY[SEQ ID NO:24](18E12H
‑
CDR3)。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体选自：(i)包含以下的抗体：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：以及
VH结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：(ii)包含以下的抗体：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：以及VH结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：(iii)包含以下的抗体：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：以及VH结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：VH结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：以及(iv)包含以下的抗体：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：VL结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：以及VH结构域，其包含以下序列、由或基本上由以下序列组成：22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体是人源化或嵌合的。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体包含：轻链，其包含氨基酸序列轻链，其包含氨基酸序列以及重链，其包含氨基酸序列：
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体与辅助剂联合施用。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述CD14拮抗剂抗体与所述辅助剂同时施用或顺序施用。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述辅助剂选自抗VEGF试剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、结缔组织生长因子(CTGF)抑制剂、补体抑制剂、血管生成素2(Ang
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2)抑制剂、PDGF抑制剂、他汀和类固醇。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗VEGF试剂选自抗VEGF抗体、抗VEGF抗体模拟物、VEGF Trap分子、可溶性fms样酪氨酸激酶
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1和酪氨酸激酶抑制剂。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗VEGF抗体为布罗利珠单抗、雷珠单抗或法瑞西单抗。...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：六线生物技术公司，
类型：发明
国别省市：