合成被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法技术

本公开提供合成式(P)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成被取代的吡啶酮
‑
吡啶基化合物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月23日递交的美国临时申请No.63/117,053和于2021年09月01日递交的美国临时申请No.63/239,596的权益。这些申请中的每个的公开内容通过引用被并入本文。
[0003]概述
[0004]本公开包含针对合成具有下列结构的式(P)
‑
I的化合物的方法的实施方案：
[0005][0006]方法包含手性拆分，以产生式(P)
‑
I的化合物，或者，在可替代方案中，在式(P)
‑
I的合成中的数种不同的中间体。还公开了数种中间体的可替代的合成。
[0007]定义
[0008]在描述本专利技术的组合物和方法之前，应当理解的是，本专利技术不限于所描述的特定过程、制剂、组合物、或方法，因为这些可以变化。还应当理解的是，说明书中使用的术语仅出于描述特定型式或实施方案的目的，而非旨在限制本文实施方案的范围，本文实施方案的范围将仅由所附权利要求限定。除非另外定义，否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本文实施方案的实施方案的实践或测试中，但现在描述优选的方法、装置、和材料。本文提及的全部出版物都通过引用被整体并入。本文中的任何内容均不应当解释为承认本文的实施方案无权借助在先专利技术而早于这样的公开。
[0009]还必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数提及。
[0010]与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤。
[0011]在术语“包括”用作过渡短语的实施方案或权利要求中，这样的实施方案也可以被预期为用术语“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”代替术语“包括”。
[0012]如本文所使用的，术语“由
……
组成(consists of)”或“由
……
组成(consisting of)”意为组合物、制剂或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的
要素、步骤、或成分。
[0013]如本文所使用的，术语“基本上由
……
组成(consisting essentially of)”或“基本上由
……
组成(consists essentially of)”意为组合物、制剂或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分，并且可以可选地包含实质上不影响特定实施方案或权利要求的基本特性和新颖特性的附加要素、步骤或成分。例如，治疗特定病况(例如，营养耗竭)的制剂或方法中的一种或多种唯一的活性成分是特定实施方案或权利要求中具体列举的一种或多种治疗剂。
[0014]如本文所使用的，当一个实施方案被定义为与另一实施方案不同时，两个实施方案是“互斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施方案与其中一个基团为乙基而另一个基团为氢的实施方案互斥。类似地，其中一个基团为CH2的实施方案与其中相同基团为NH的实施方案互斥。
[0015]当公开数值范围，并且使用标记法“从n1
…
至n2”或“在n1
…
与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另有规定，否则该标记法旨在包含数字本身及其之间的范围。该范围在端值之间(包含端值)可以是整数的或者连续的。例如，范围“从2个至6个碳原子”旨在包含两个、三个、四个、五个、和六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。相对比的，例如，范围“从1μM(微摩尔)至3μM”旨在包含1μM、3μM、以及其之间的一切任何有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
[0016]如本文所使用的，术语“约”旨在限定其修饰的数值，从而将这样的值表示为在误差范围内的变量。在没有列举特定的误差范围(如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应当被理解为与其一起使用的数字的数值的平均值加或减10％。因此，约50％意为在45％
‑
55％的范围内。
[0017]在实施方案或权利要求中，术语“MeMgX”中的“X”是卤族元素。
[0018]如本文所使用的，术语“手性分离”指将外消旋化合物分离成其单个的或富集的阻转异构体或对映异构体。
[0019]如本文所使用的，术语“基本上不含”与术语“基本上纯的”可互换地使用，指在通过任何手段(包含核磁共振(NMR)、气相色谱/质谱(GC/MS)、或液相色谱/质谱(LC/MS))测量的检测限内不含全部其他化合物的化合物。在一些实施方案中，基本上不含可以是小于约1.0％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％或者小于约0.01％。
[0020]术语“互变”或“构象互变”指本公开的阻转异构体之间的任何变化，包含(但不限于)平衡化。
[0021]术语“平衡化”指其中正向和反向比速率抵消的化学反应。平衡化可以是动态的或静态的。处于平衡的反应不需要含有等量的反应物和产物。当提及阻转异构体化合物时，术语“平衡化”指当互变的速率抵消时。处于平衡的阻转异构体不需要包含相等分的每个单个的阻转异构体，并且涵盖阻转异构体的外消旋混合物、阻转异构体的富集的混合物以及单个的阻转异构体。
[0022]还提供了实施方案，其中除非另有说明和规定组合不是互斥的，否则本文的任何实施方案可以与其他实施方案中的任何一者或更多者组合。
[0023]阻转异构体是由于绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体，其中旋转的立体应变
屏障足够高以允许构象异构体的分离。Oki(Oki,M；Topics in Stereochemistry 1983,1)将阻转异构体定义为在给定温度以超过1000秒的半衰期互变的构象异构体。本文所描述和所要求保护的实施方案的范围涵盖化合物的外消旋形式以及单独阻转异构体(“基本上不含”其相应阻转异构体的阻转异构体)和立体异构体富集的混合物(即，阻转异构体的混合物)。
[0024]可能通过手性拆分方法(如选择性结晶)进行阻转异构体的分离。在阻转异构
‑
对映选择性合成或阻转异构选择性合成中，一种阻转异构体以另一种阻转异构体为代价而被形成。当相较于另一种阻转异构体，异构化反应有利于一种阻转异构体时，可以通过在火把莲酮(knipholone)的全合成中使用手性助剂(如科里
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巴克什
‑
柴田(Corey
‑
Bakshi
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Shibata)(CBS)催化剂(来源于脯氨酸的不对称催化剂))、或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于具有下列结构的式(P)
‑
I的化合物的制备的方法，所述方法包括下列步骤：(a)使化合物与化合物在二甲基乙酰胺(DMAc)存在下接触以形成混合物；以及(b)使(a)中的所述混合物与醇HCl溶液接触以形成化合物以及(c)将CPD
‑
01转化成式(P)
‑
I。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇HCl溶液是异丙醇HCl溶液。3.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
01与H2SO4接触以形成化合物4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
02与化合物
和碱接触以形成化合物5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱选自由K2CO3和Cs2CO3组成的组。6.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
03与CO在钯催化剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物7.根据权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。9.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
04与氯化试剂接触以形成化合物10.根据权利要求9所述的方法，其中所述氯化试剂是N
‑
氯代琥珀酰亚胺。11.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括使CPD
‑
05与二氯乙酸接触。12.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
05水解和脱盐以形成化
合物13.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使CPD
‑
03与氯化试剂接触以形成化合物14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氯化试剂是N
‑
氯代琥珀酰亚胺。15.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括使CPD
‑
03与二氯乙酸接触。16.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括使CPD
‑
28与CO在钯催化剂、碱和溶剂混合物存在下接触以形成化合物17.根据权利要求16所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是Na2CO3。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是K2CO3。20.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是Li2CO3。21.根据权利要求16所述的方法，所述方法还包括使CPD
‑
28与三乙基胺接触。22.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂混合物是MeOH/H2O。23.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂混合物是乙腈/H2O。24.根据权利要求12或权利要求16所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
06与手
性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物25.根据权利要求24所述的方法，其中所述手性胺选自由(S)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)乙烷
‑1‑
胺和(1S,2R)
‑2‑
氨基
‑
1,2
‑
二苯基乙烷
‑1‑
醇组成的组。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n
‑
丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。27.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
03与CO在钯催化剂、胺碱和DMF/H2O存在下接触以形成化合物28.根据权利要求27所述的方法，其中所述钯催化剂是(BINAP)PdCl2。29.根据权利要求27所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。30.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括下列步骤：(a)使化合物CPD
‑
03与CO在钯催化剂、胺碱、第一碱和MeOH/H2O存在下接触以形成混合物；以及(b)使(a)中的所述混合物与第二碱接触以形成化合物31.根据权利要求30所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2·
DCM。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。33.根据权利要求30所述的方法，其中所述第一碱是Na2CO3。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二碱是NaOH。35.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
04与碱接触以形成化合物36.根据权利要求35所述的方法，其中所述碱是LiOH。37.根据权利要求27、权利要求30或权利要求35中任一项所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
11与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物38.根据权利要求37所述的方法，其中手性胺选自由(S)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)乙烷
‑1‑
胺和(1S,2R)
‑2‑
氨基
‑
1,2
‑
二苯基乙烷
‑1‑
醇组成的组。39.根据权利要求37所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n
‑
丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。40.根据权利要求37所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
12与氯化试剂接触以形成化合物41.根据权利要求40所述的方法，其中所述氯化试剂是N
‑
氯代琥珀酰亚胺。42.根据权利要求24或权利要求40所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
07与溶
剂、MeNHOMe、胺碱和偶联试剂接触以获得化合物43.根据权利要求42所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。44.根据权利要求42所述的方法，其中所述偶联试剂是N
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
N
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐。45.根据权利要求37所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
12与溶剂、MeNHOMe、胺碱和偶联试剂接触以获得化合物46.根据权利要求45所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。47.根据权利要求45所述的方法，其中所述偶联试剂是N
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
N
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐。48.根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
13与氯化试剂接触以形成化合物49.根据权利要求48所述的方法，其中所述氯化试剂是N
‑
氯代琥珀酰亚胺。50.根据权利要求42或权利要求48所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
08与
MeMgX接触以获得化合物51.根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
13与MeMgX接触以获得化合物52.根据权利要求51所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
14与氯化试剂接触以形成化合物53.根据权利要求51所述的方法，其中所述氯化试剂是N
‑
氯代琥珀酰亚胺。54.根据权利要求50或权利要求52所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
09与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合以获得化合物
55.根据权利要求54所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
10与在碱存在下接触，以及形成式(P)
‑
I的化合物。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述碱是K2CO3。57.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
03与MeNH(OMe)
·
HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物58.根据权利要求57所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)2。59.根据权利要求57所述的方法，其中所述磷试剂是4,5
‑
双二苯基膦
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽。60.根据权利要求57所述的方法，其中所述碱是Na2CO3。61.根据权利要求57所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
15与MeMgX接触以获得化合物62.根据权利要求57所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
15与氯化试剂接触以形成化合物
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述氯化试剂是N
‑
氯代琥珀酰亚胺。64.根据权利要求62所述的方法，所述方法还包括使CPD
‑
03与二氯乙酸接触。65.根据权利要求62所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
16与MeMgX接触以获得化合物66.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括下列步骤：(a)使化合物CPD
‑
03与乙烯基锡试剂在钯催化剂存在下接触以形成混合物；以及(b)使(a)中的所述混合物与HCl接触以形成化合物67.根据权利要求66所述的方法，其中所述乙烯基锡试剂是68.根据权利要求66所述的方法，其中所述钯催化剂是PdCl2(PPh3)2。69.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括：使化合物CPD
‑
03与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物70.根据权利要求69所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)2。71.根据权利要求69所述的方法，其中所述磷试剂是1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁。72.根据权利要求69所述的方法，其中所述碱是iPr2NEt。
73.根据权利要求69所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
27与酸接触以形成化合物74.根据权利要求73所述的方法，其中所述酸是HCl。75.根据权利要求61、权利要求66或权利要求73中任一项所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
17与氯化试剂接触以形成化合物76.根据权利要求75所述的方法，其中所述氯化试剂是N
‑
氯代琥珀酰亚胺。77.根据权利要求65或权利要求75所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
18与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合以获得化合物78.根据权利要求77所述的方法，其中所述缩合操作还包括L
‑
脯氨酸。79.根据权利要求77所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
19与
在碱存在下接触，以及形成化合物80.根据权利要求79所述的方法，其中所述碱是K2CO3。81.根据权利要求79所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD
‑
20经历色谱分离以获得式(P)
‑
I的化合物。82.根据权利要求81所述的方法，其中所述色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述手性固定相是IB
‑
N。84.根据权利要求82所述的方法，其中所述流动相是二氯甲烷和乙腈。85.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物CPD
‑
07。86.根据权利要求85所述的方法，其中所述手性胺选自由(S)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)乙烷
‑1‑
胺和(1S,2R)
‑2‑
氨基
‑
1,2
‑
二苯基乙烷
‑1‑
醇组成的组。87.根据权利要求85所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n
‑
丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。
88.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物CPD
‑
12。89.根据权利要求88所述的方法，其中所述手性胺选自由(S)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)乙烷
‑1‑
胺和(1S,2R)
‑2‑
氨基
‑
1,2
‑
二苯基乙烷
‑1‑
醇组成的组。90.根据权利要求88所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n
‑
丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。91.一种根据方案1中示出的途径A、B、C、D和H；方案2中示出的途径E、F和G；方案3中示出的途径、以及方案α中示出的途径制备的式(P)
‑
I的化合物。92.一种用于具有下列结构的式(P)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：阿克拉瑞斯治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：