一种非环状三级酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及化合物制备领域，特别涉及一种非环状三级酰胺的合成方法，该方法的创新性在于使用近配位活性中心位点位阻较小且在β

【技术实现步骤摘要】
一种非环状三级酰胺的合成方法


[0001]本专利技术化合物合成领域，特别涉及一种非环状三级酰胺的合成方法。

技术介绍

[0002]酰胺键的合成已是在药物化学中使用最频繁的反应类型之一，其占约50％，而且约三分之二的药物及候选药物中含有酰胺结构，这足以体现酰胺键在药物化学中的重要性。作为常见的官能团，三级酰胺键由于其只能作为氢键受体的特性，在特殊性质活性化合物的设计方面表现出了独特的优势，因此，广泛应用于许多商品化的农药和医药分子中，例如阿哌沙班、依泽替米贝、溴虫氟苯双酰胺杀虫剂和乙草胺除草剂等药物。
[0003]从逆合成角度分析，三级酰胺键经典的合成方法有两种：第一种方法是由相应的羧酸或羧酸衍生物与二级胺进行缩合反应得到三级酰胺；第二种方法是由相应的二级酰胺与卤代烃发生N
‑
烃基化反应得到三级酰胺。在第一种方法中，需采用羧酸衍生物(如酰氯、酸酐和酯等)与相应的二级胺进行氨解反应制备三级酰胺，采用此种方法虽可直接构建三级酰胺，但由于需要将羧酸预先制备成相应的衍生物，这既增加了反应步骤，又使反应成本有所增加；而直接利用羧酸与相应的胺在缩合剂的作用下合成三级酰胺，虽然减少了反应步骤，但当量或过量缩合剂的使用不仅提高了反应成本，也增加了后处理的难度。与第一种方法相比，直接利用相应的二级酰胺进行N
‑
烃基化反应合成三级酰胺(第二种方法)，可以避免上述不足，尤其是金属催化的N
‑
烃基化反应，可以大大降低反应成本，这激发了许多课题组的研究兴趣。但是由于酰胺的氮原子与羰基发生p
‑
π共轭，使酰胺氮原子的亲核性大大降低，同时由于氮原子上取代基的影响，增加了氮原子的位阻，这两种不利因素共同增加了二级酰胺N
‑
烃基化反应的难度，特别是非环状二级酰胺。人们发现金属钯、镍、铁或铜等金属可以催化交叉偶联反应形成C
‑
N键，但是钯、镍等金属价格昂贵，增加了反应成本，也难以实现大规模的生产。相比于钯、镍等金属，金属铜廉价易得，是一种较为理想的催化剂。因此以金属铜为催化剂，在相应配体的促进下，由二级酰胺直接合成三级酰胺已成为重要发展方向之一。
[0004]目前，草酰胺类配体促进铜催化乌尔曼反应合成三级酰胺已有相关报道，如N,N
’‑
二(2
‑
噻吩甲基)草酰胺和N,N
’‑
二(2
‑
吡啶甲基)草酰胺均可以促进环状三级酰胺的合成，但是该配体并不适用于促进非环状三级酰胺的合成，故而需要开发新配体来促进非环状三级酰胺的合成。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对现有技术存在的诸多问题，提供了一种非环状三级酰胺的合成方法，该方法的创新性在于使用近配位活性中心位点位阻较小且在β
‑
位含有可配位原子的配体，所采用的草酰胺类配体为N,N
’‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺，其可以在60
‑
140℃的超干二甲基亚砜溶液中促进CuTc催化非环状二级酰胺和芳基卤化合物的偶联反应，经柱层析分离得目标产物。本专利技术所使用的配体新颖、制备方法简单；反应条件温和，环境友好，且适用底物较
为广泛。
[0006]本专利技术的具体技术方案如下：
[0007]专利技术人首先提供了N,N
’‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺在合成非环状三级酰胺中的应用，所述的N,N
’‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺结构式如下：
[0008][0009]上述N,N
’‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺，在近配位活性中心位点位阻较小，同时在β
‑
位含有可配位原子，对合成非环状三级酰胺的促进效果最好。
[0010]所述的非环状三级酰胺结构如下：
[0011][0012]其中R1为芳香族衍生物，R2为烷基或芳香族衍生物，R3为芳香族衍生物；
[0013]更具体的，上述非环状三级酰胺可以是：
[0014][0015]更进一步的，本申请还提供了一种非环状三级酰胺的合成方法，具体步骤如下：
[0016]N,N
’‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺在60
‑
140℃的超干二甲基亚砜溶液中促进CuTc催化非环状二级酰胺和芳基卤化合物的偶联反应，经柱层析分离得目标产物；
[0017]更具体的合成方法如下：
[0018]在手套箱内，将非环状二级酰胺与NaH装入耐压反应瓶中，加入1mL二甲基亚砜，充分搅拌至气泡稀少，再加入N,N'
‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺与CuTc充分搅拌至气泡稀少，最后加入芳基卤化合物，密封，移出手套箱，置于60
‑
140℃的油浴锅中反应12
‑
24h。待反应结束，用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到纯非环状三级酰胺。
[0019]其中NaH与非环状二级酰胺的摩尔比范围为1
‑
2.5：1；
[0020]非环状二级酰胺与二甲基亚砜的用量比为1mmol非环状二级酰胺对应使用二甲基亚砜1
‑
3ml；
[0021]作为促进剂的N,N'
‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺与非环状二级酰胺的比例为0.05
‑
0.3：1；
[0022]所述N,N'
‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺与CuTc的摩尔比范围为1
‑
2:1；
[0023]所述芳基卤化合物与非环状二级酰胺的摩尔比范围为1
‑
1.5:1；
[0024]所采用的非环状二级酰胺结构式如下：
[0025][0026]其中R1为芳香族衍生物，R2为烷基或芳香族衍生物；
[0027]所采用的芳基卤化合物结构式如下：
[0028][0029]其中X＝I、Br或Cl，R1为氢或烷基或卤素或三氟甲基或甲氧基或甲硫基；
[0030]上述反应中的反应条件进一步优选为反应温度为100℃，反应时间为24h，对应的芳基卤化合物为活泼性略低的溴化物；或反应温度为60℃，反应时间为18h，对应的芳基卤化合物为活泼性较高的碘化物；或反应温度为140℃，反应时间为12h，对应的芳基卤化合物为活泼性最低的氯化物。
[0031]除此之外上述步骤中收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离均采用现有技术完成，专利技术人不再赘述。
[0032]与现有的非环状三级酰胺合成方法相比，本申请具有如下有益效果：
[0033]本申请解决了由相应的羧酸或羧酸衍生物与二级胺进行缩合反应合成三级酰胺时的成本高、后处理难度大等问题；对于铜催化二级酰胺N
‑
芳基化反应，本申请解决了目本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.N,N
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二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺在合成非环状三级酰胺中的应用。2.根据权利要求1所述在合成非环状三级酰胺中的应用，其特征在于：N,N
’‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺结构式如下：所述的非环状三级酰胺结构如下：其中R1为芳香族衍生物，R2为烷基或芳香族衍生物，R3为芳香族衍生物。3.根据权利要求1所述在合成非环状三级酰胺中的应用，其特征在于：非环状三级酰胺可以是：4.一种非环状三级酰胺的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：N,N
’‑
二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺在60
‑
140℃的超干二甲基亚砜溶液中促进CuTc催化非环状二级酰胺和芳基卤化合物的偶联反应，经柱层析分离得目标产物。5.根据权利要求4所述的非环状三级酰胺的合成方法，其特征在于：所采用的非环状二级酰胺结构式如下：其中R1为芳香族衍生物，R2为烷基或芳香族衍生物；所采用的芳基卤化合物结构式如下：其中X＝I、Br或Cl，R1为氢或烷基或卤素或三氟甲基或甲氧基或甲硫基。6.根据权利要求4所述的非环状三级酰胺的合成方法，其特征在于：具体步骤为：将非环状二级酰胺与NaH装入耐压反应瓶中，加入1mL二甲基亚砜，充分搅拌至气泡稀少，再加入N,N'
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二(2
‑
吗啉乙基)草酰胺与C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王振涛，刘官元，张丛丛，
申请(专利权)人：山东农业大学，
类型：发明
国别省市：