二氯苯酚HSD17B13抑制剂及其用途制造技术

本文描述了HSD17B13抑制剂和包含所述抑制剂的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗肝病、代谢疾病或心血管疾病，诸如NAFLD或NASH，或药物诱发的肝损伤(DILI)。或药物诱发的肝损伤(DILI)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氯苯酚HSD17B13抑制剂及其用途
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月13日提交的美国临时申请序列号63/113,555的权益；2020年11月13日提交的美国临时申请序列号63/113,557；2021年4月5日提交的美国临时申请序列号63/170,855；以及2021年7月23日提交的美国临时申请序列号63/225,282，它们在此通过引用全文并入。

技术介绍

[0003]包括NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现形式，并且其特征在于甘油三酯在无过量饮酒史的患者的肝中积累。大多数NAFLD患者是肥胖的或病态肥胖的，并且伴有胰岛素抵抗。与肥胖的患病率增加一致，在世界范围内，NAFLD/NASH的发病率正在快速增加，并且它是当前最常见的慢性肝病。
[0004]NAFLD被分类成单纯性脂肪变性，其中仅观察到肝脂肪变性；以及NASH，其中连同肝脂肪变性一起观察到小叶内炎症和肝细胞气球样变性。患有NASH的NAFLD患者的比例仍不明确，但可能在20
‑
40％的范围内。NASH是一种进行性疾病，并且可导致肝硬化和肝细胞癌。据报道，20％的NASH患者显现肝硬化，并且30
‑
40％的NASH肝硬化患者遭受肝相关的死亡。近来，NASH已成为美国第三大最常见的肝移植适应症。当前，针对NAFLD/NASH的主要治疗是通过膳食和锻炼进行生活方式改变。然而，药物疗法是必不可少的，因为患有NAFLD的肥胖患者经常难以维持改善的生活方式。
[0005]17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(HSD17B)包括15个成员的大家族，其中一些涉及于性激素代谢中。一些HSD17B酶还在胆固醇和脂肪酸代谢中起关键作用。一项新近研究显示羟基类固醇17β
‑
脱氢酶13(HSD17B13)作为一种生物功能未知的酶是小鼠和人类中的一种新型肝特异性脂滴(LD)相关蛋白。在患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的患者和小鼠中，HSD17B13表达显著上调。HSD17B13的肝脏过度表达促进肝中脂质积累。HSD17B13还可具有作为慢性肝病的生物标志物的潜力，该慢性肝病诸如是酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)(例如：脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH
‑
纤维化或肝硬化)、脂肪性肝炎和肝癌。

技术实现思路

[0006]本文提供了可用于降低有需要的对象中HSD17B13的表达或活性的方法、化合物和组合物。此外，本文提供了可用于降低有需要的对象的HSD17B13相关的疾病或病况的发病的包括HSD17B13特异性抑制剂的方法、化合物和组合物。此类方法、化合物和组合物可例如用于治疗、预防、延迟或改善肝病、代谢疾病或心血管疾病。
[0007]本文公开了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0008][0009]其中：
[0010]环B是Y是N或CR1；
[0011]每个Z独立地是N或CR1；
[0012]每个R1独立地是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；
[0013]L是
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
NR3C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)C(R4)2‑
或
‑
C(R4)2C(＝O)
‑
；
[0014]R3是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；每个R4独立地是氢、氘、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；
[0015]环A是任选包含1
‑
4个选自O、S、N、P和B的杂原子的3至12元环；每个R5独立地是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；
[0016]或在同一原子上的两个R5一起形成氧代；
[0017]n是0
‑
6；
[0018]R
A
是：
[0019](a)
‑
C(＝O)NR
10
R
11
；或
[0020](b)被一个或多个R
Aa
任选取代的C4‑
C
10
烷基；或
[0021](c)
‑
(C(R
12
)2)
p
环烷基、
‑
(C(R
12
)2)
p
杂环烷基、
‑
(C(R
12
)2)
p
芳基或
‑
(C(R
12
)2)
p
杂芳基；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R
Ab
取代；
[0022]R
10
和R
11
独立地是氢、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
卤代烷基、C1‑
C
10
氘代烷基、C1‑
C
10
羟基烷基、C1‑
C
10
氨基烷基、C1‑
C
10
杂烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R
10a
取代；
[0023]每个R
10a
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：其中：环B是Y是N或CR1；每个Z独立地是N或CR1；每个R1独立地是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；L是
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
NR3C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)C(R4)2‑
或
‑
C(R4)2C(＝O)
‑
；R3是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；每个R4独立地是氢、氘、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；环A是任选包含1
‑
4个选自O、S、N、P和B的杂原子的3至12元环；每个R5独立地是氢、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基；或在同一原子上的两个R5一起形成氧代；n是0
‑
6；R
A
是：(a)
‑
C(＝O)NR
10
R
11
；或(b)被一个或多个R
Aa
任选取代的C4‑
C
10
烷基；或(c)
‑
(C(R
12
)2)
p
环烷基、
‑
(C(R
12
)2)
p
杂环烷基、
‑
(C(R
12
)2)
p
芳基或
‑
(C(R
12
)2)
p
杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R
Ab
取代；R
10
和R
11
独立地是氢、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
卤代烷基、C1‑
C
10
氘代烷基、C1‑
C
10
羟基烷基、C1‑
C
10
氨基烷基、C1‑
C
10
杂烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R
10a
取代；每个R
10a
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R
10b
取代；或在同一原子上的两个R
10a
一起形成氧代；
每个R
10b
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或在同一原子上的两个R
10b
一起形成氧代；每个R
Aa
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)C(＝O)NR
c
R
d
、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R
Aaa
取代；或在同一原子上的两个R
Aa
一起形成氧代；每个R
Ab
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个R
Aaa
取代；或在同一原子上的两个R
Ab
一起形成氧代；每个R
Aaa
独立地是氘、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
OR
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)OR
b
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
SH、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
b
C(＝O)R
a
、
‑
NR
b
C(＝O)OR
b
、
‑
NHS(＝O)2R
a
、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R
12
独立地是氢、氘、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或在同一碳上的两个R
12
一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基被氘、卤素、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基任选取代；或在相邻碳上的两个R
12
一起形成环烷基，所述环烷基被氘、卤素、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6氘代烷基任选取代；p是1
‑
4；每个R
a
独立地是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔
基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(＝O)CH3、
‑
S(＝O)2CH3、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NHCH3、
‑
S(＝O)2N(CH3)2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
C(＝O)CH3、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OCH3、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基或C1‑
C6杂烷基任选取代；每个R
b
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(＝O)CH3、
‑
S(＝O)2CH3、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NHCH3、
‑
S(＝O)2N(CH3)2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
C(＝O)CH3、
‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OCH3、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基或C1‑
C6杂烷基任选取代；并且每个R
c
和R
d
独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6氨基烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1‑
C6烷基(环烷基)、C1‑
C6烷基(杂环烷基)、C1‑
C6烷基(芳基)或C1‑
C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
S(＝O)CH3、
‑
S(＝O)2CH3、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NHCH3、
‑
S(＝O)2N(CH3)2、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
C(＝O)CH3、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨姆帕斯，
申请(专利权)人：伊尼制药公司，
类型：发明
国别省市：