一种苯甲酰-喹唑啉酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种苯甲酰

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]癌症是人类身体健康的致命杀手，世界卫生组织(WHO)最新发布的全球癌症报告显示，2020年全球共有1929万新发癌症病例，以及996万癌症死亡病例，预计到2040年，全球新发癌症病例数将超过2700万。因此，寻找安全有效的抗癌药物是一项紧迫的任务。
[0003]微管是由微管蛋白构成的中空管状结构。现已发现的微管蛋白包括α、β、γ、δ、ε、ζ、η七种。其中，α微管蛋白与β微管蛋白是组成微管的主要亚单位，其分子量约为55Kd。微管几乎存在于除红细胞外的全部真核细胞内，是细胞骨架的重要组成部分，可以参与细胞内的物质运输及信号传递。此外，微管在有丝分裂中发挥重要作用，当细胞从有丝分裂间期进入分裂期时，胞质微管可以转化为纺锤体微管，牵引染色体向细胞两极运动，完成一次有丝分裂。而有丝分裂结束后，纺锤体微管又可重新解离为游离的胞质微管。这种微管的动态平衡是有丝分裂过程的必须条件。因此微管蛋白抑制剂可以抑制微管的动态平衡过程以阻止癌细胞的有丝分裂，抑制癌细胞增殖，并最终诱导癌细胞凋亡从而达到抗肿瘤的目的。目前，一些微管蛋白抑制剂，如紫杉醇、长春新碱等，已作为一线抗肿瘤药物在临床应用，但其来源稀少，结构复杂。Combretastatin A
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4(CA
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4)是由Pettit课题组1982年在风车子属植物南非柳树Combretum caffrum中分离得到的一种顺式二苯乙烯类化合物，属于目前化学结构最简单的微管蛋白抑制剂，其在体外抑制多种人源肿瘤细胞增殖的IC
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可以达到纳摩尔级别；但其有明显的缺点，如水溶性差，顺式结构极易异构化为无活性的反式结构等。为了增加水溶性，OXIGEN公司开发了CA
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4的磷酸二钠盐CA
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4P，利用其作为前药，进入体内可以重新水解为CA
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4而发挥药效，目前完成了Ⅲ期临床试验，已作为治疗甲状腺未分化癌的孤儿药被FDA和欧洲药品管理局批准上市。但CA
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4P仍未解决分子结构易发生顺反异构导致活性大大降低的问题。因此，寻找结构稳定、抗肿瘤活性好的新型化合物分子，是抗肿瘤药物研究的重要方向之一。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种结构稳定的苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供一种上述苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物的制备方法。
[0007]本专利技术的再一目的在于提供一种上述苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物在制备抗癌药物中
的应用。
[0008]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0009]一种苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物，其结构式如式I所示：
[0010][0011]其中：
[0012]R1、R2为各自独立的H、OCH3；
[0013]R3、R4、R5、R6为各自独立的H、卤素、烷基、OH、NO2、NH2或OPO3Na2；
[0014]限制条件为：R1、R2不同时为OCH3。
[0015]所述烷基优选CH3、C2H5或C3H7。
[0016]所述苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括下述步骤：
[0017](1)中间体1的制备：将原料(结构式II)滴加到HNO3中，反应完毕后，萃取、干燥，得到中间体1；
[0018](2)中间体2的制备：将SOCl2滴加到中间体1中，搅拌，反应完毕后减压旋干，得到中间体2；
[0019](3)中间体3的制备：将NH3溶液滴加到中间体2中，搅拌，反应完毕后减压旋干，得到中间体3；
[0020](4)中间体4的制备：将中间体3加入到Na2S2O4中，升温反应，反应完毕后萃取，干燥，纯化，得到中间体4；
[0021](5)苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物的制备：将含不同取代基的苯乙酮和I2加入到二甲基亚砜中，升温搅拌，加入中间体4，继续反应，反应完毕后淬灭反应，萃取，干燥，纯化，得到苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物。
[0022]所述步骤(1)中，是在冰浴下将1摩尔份的原料(结构式II)缓慢滴加到1～3摩尔份的HNO3中，反应完毕后加水、二氯甲烷萃取，有机相干燥，得到中间体1。
[0023]所述步骤(2)中，是将1～3摩尔份的SOCl2缓慢滴加到1摩尔份中间体1的二氯甲烷溶液中，25～80℃搅拌，反应完毕后减压旋干，得到中间体2。
[0024]所述步骤(3)中，是在室温下将1～2摩尔份的NH3的二氧六环溶液滴加到1摩尔份的中间体2中，搅拌，反应完毕后减压旋干，得到中间体3。
[0025]所述步骤(4)中，是在0～25℃下，将1摩尔份的中间体3加入到丙酮中，缓慢加入5～10摩尔份的Na2S2O4，升温至50～70℃继续反应，反应完毕后用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过柱纯化，得到中间体4。
[0026]所述步骤(5)中，是在0～25℃下，将1～2摩尔份的含不同取代基的苯乙酮及2～4摩尔份的I2加入到二甲基亚砜(DMSO)中，80～120℃搅拌0.5h～1h后缓慢加入1摩尔份的中间体4，80～120℃继续反应，反应完毕后加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃
取，有机相干燥，过柱纯化，得到苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物。
[0027]上述苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物的合成路线如下所示：
[0028][0029]所述苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物在制备抗癌药物中的应用，是以苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物为活性成分，可以有效地治疗肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌或结肠癌等恶性肿瘤。
[0030]所述苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物是以药用的溶剂化物的形式使用，所述溶剂化物优选水合物。
[0031]本专利技术还提供一种用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的所述苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物和药学上可接受的辅助剂；还可以包含表皮生长因子受体激酶抑制剂、DNA烷化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂或硫氧还蛋白还原酶抑制剂。所述药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
[0032]本专利技术的原理是：本专利技术将苯甲酰基与苯并喹唑啉酮结合到同一分子中，以羰基取代CA
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4结构中间的双键连接桥，分子结构无法发生构型翻转，稳定分子的顺式构型，可以有效克服CA
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4分子结构不稳定的缺点。
[0033]本专利技术与现有技术相比具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物，其特征在于：结构式如式I所示：其中：R1、R2为各自独立的H、OCH3；R3、R4、R5、R6为各自独立的H、卤素、烷基、OH、NO2、NH2或OPO3Na2；限制条件为：R1、R2不同时为OCH3。2.根据权利要求1所述的苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物，其特征在于：所述烷基为CH3、C2H5或C3H7。3.一种权利要求1或2所述的苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)中间体1的制备：将原料(结构式II)滴加到HNO3中，反应完毕后，萃取、干燥，得到中间体1；(2)中间体2的制备：将SOCl2滴加到中间体1中，搅拌，反应完毕后减压旋干，得到中间体2；(3)中间体3的制备：将NH3溶液滴加到中间体2中，搅拌，反应完毕后减压旋干，得到中间体3；(4)中间体4的制备：将中间体3加入到Na2S2O4中，升温反应，反应完毕后萃取，干燥，纯化，得到中间体4；(5)苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物的制备：将含不同取代基的苯乙酮和I2加入到二甲基亚砜中，升温搅拌，加入中间体4，继续反应，反应完毕后淬灭反应，萃取，干燥，纯化，得到苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物；原料及各中间体的结构式如下所示：
4.根据权利要求3所述的所述的苯甲酰
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喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，是在冰浴下将1摩尔份的原料(结构式II)缓慢滴加到1～3摩尔份的HNO3中，反应完毕后加水、二氯甲烷萃取，有机相干燥，得到中间体1；所述步骤(2)中，是将1～3摩尔份的SOCl2缓慢滴加到1摩尔份中间体1的二氯甲烷溶液中，25～80℃搅拌，反应完毕后减压旋干，得到中间体2。5.根据权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞延青，严君，蒋慧，曹影影，王胜奇，
申请(专利权)人：广东省中医院广州中医药大学第二附属医院，广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医药科学院，
类型：发明
国别省市：