一种溃疡性结肠炎治疗药物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种溃疡性结肠炎治疗药物甲基卡泰司特的制备方法：步骤1、5

【技术实现步骤摘要】
一种溃疡性结肠炎治疗药物的制备方法
专利

[0001]本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及一种溃疡性结肠炎治疗药物甲基卡泰司特(Carotegrast methyl)新的制备方法。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(IBD)是一组发生机制和病因不明的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。目前认为遗传易感性、肠道黏膜免疫异常、肠道微生态异常、外部环境等是IBD可能的诱发因素。
[0003]IBD传统治疗药物包括氨基水杨酸制剂、皮质类固醇激素及免疫抑制剂，这些药物疗效有限且不良反应众多。生物制剂(如抗TNF
‑
α制剂英夫利昔单抗)的出现在一定程度上缓解了上述情况，但仍存在一定的不足，诱导和维持缓解率均不足50％，20％患者用药2～5年后需要进行肠切除手术，还具有严重输注反应及全身感染不良反应。
[0004]整合素是由α亚基和β亚基组成的异二聚体跨膜受体，在免疫细胞增殖、信号传导和转运过程中发挥着重要作用，整合素介导炎症细胞特异性地向胃肠道迁移和归巢，是IBD治疗的新靶点，也是治疗IBD的有效治疗药物。单抗类整合素抑制剂已上市多年，如那他珠单抗和维得利珠单抗，然而，单抗类药物需长时间注射，兼具有输注不良反应、免疫原性及因抗药抗体出现导致疗效下降的不足，且那他珠单抗会增加进行性多灶性白质脑病(PML)风险。2022年6月甲基卡泰司特在日本获批用于治疗中等症的溃疡性大肠炎(仅限于使用5
‑
氨基水杨酸制剂治疗效果不充分的情况)，开启了IBD治疗的小分子整合素抑制剂时代。
[0005]甲基卡泰司特(Carotegrast methyl)为一种口服小分子α4整合素抑制剂的酯类前体药物。其可同时作用免疫细胞上表达的α4β1和α4β7异二聚体跨膜受体，并抑制α4β7与肠内皮细胞粘膜寻址素细胞粘附分子
‑
1(MAdCAM
‑
1)及α4β1与血管内皮细胞血管细胞粘附分子
‑
1(VCAM
‑
1)之间相互作用，阻止炎症细胞向肠道淋巴组织的转运，其作用机制与那他珠单抗相同。
[0006]甲基卡泰司特为首个获批治疗IBD的口服小分子整合素抑制剂，可提高患者依从性，减少医务工作者负担。从现有的数据看，甲基卡泰司特治疗UC可提高临床缓解率、反应率和粘膜愈合率。安全性方面，甲基卡泰司特耐受性良好，其血清半衰期和清除时间比那他珠单抗更短，药物能从体内快速清除，因此PML安全性可能会有所改善，目前也并未发现PML病例。该药将使广大患者收益。
[0007]甲基卡泰司特(Carotegrast methyl)的中文化学名称：甲基(2S)
‑2‑
(2,6
‑
二氯苯甲酰氨基)
‑3‑
{4
‑
[6
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,4
‑
二氢喹唑啉
‑
3(2H)
‑
基]苯基}丙酸酯，分子式：C
28
H
26
Cl2N4O5，分子量：569.44，CAS登记号:401905
‑
67
‑
7，其化学结构式如下：
[0008][0009]甲基卡泰司特(Carotegrast methyl)
[0010]现有技术文件专利CN200480010615报道了甲基卡泰司特的合成路线1如下：
[0011][0012]上述路线1中以5至6步反应合成甲基卡泰司特，其中使用了贵重金属催化剂pt/C，并最后进行甲基化的反应，因路线长，总体收率较低。
[0013]现有技术文件专利CN200780050294报道了甲基卡泰司特关键中间体式a的两种制备方法如下：
[0014]法一：
[0015][0016]法二：
[0017][0018]该技术文件中法一经4步反应制备得到式a化合物，最后经甲基化反应得到甲基卡泰司特；法二经2步反应制备得到式a化合物，式a化合物按路线1再经甲基化反应得到甲基卡泰司特。但以上仍存在路线较长，收率较低的问题。因此，有必要开发一种路线更短，操作安全简单，成本低，环境友好的甲基卡泰司新的制备方法。

技术实现思路

[0019]本专利技术提供一种溃疡性结肠炎治疗药物甲基卡泰司特(Carotegrast methyl)新的制备方法，具体路线如下：
[0020][0021]步骤1、5
‑
(二甲氨基)
‑2‑
(甲氨基)苯甲酸和Nα
‑
Boc
‑4‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯反应得到中间态(N
‑
boc
‑
式c化合物)，再经脱boc得到中间体4
‑
(6
‑
二甲基氨基
‑1‑
甲基喹唑啉
‑
2,4[1H,3H]‑
二酮
‑3‑
基)
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯(式c化合物)；
[0022]步骤2、中间体4
‑
(6
‑
二甲基氨基
‑1‑
甲基喹唑啉
‑
2,4[1H,3H]‑
二酮
‑3‑
基)
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯(式c化合物)和2，6二氯苯甲酸反应得到甲基卡泰司特。
[0023]其中起始原料N
α
‑
Boc
‑4‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯通过以下方式进行合成。
[0024][0025]本专利技术路线不同于现有技术文件专利CN200480010615和CN200780050294报道的甲基卡泰司特的合成路线，本专利技术提供一种以1、5
‑
(二甲氨基)
‑2‑
(甲氨基)苯甲酸、N
α
‑
Boc
‑4‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯以及2，6二氯苯甲酸为起始原料，经2步反应得到甲基卡泰司特的新方法，该方法具有起始原料价廉易购，操作安全简单，成本低，环境友好等优点。
[0026]本专利技术步骤1采用1、5
‑
(二甲氨基)
‑2‑
(甲氨基)苯甲酸、N
α
‑
Boc
‑4‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯作为起始原料，其中5
‑
(二甲氨基)
‑2‑
(甲氨基)苯甲酸提前引入了甲基，避免了最后一步进行甲基化反应；N
α
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种溃疡性结肠炎治疗药物甲基卡泰司特的制备方法，其特征在于，所述方法为:步骤1、5
‑
(二甲氨基)
‑2‑
(甲氨基)苯甲酸和N
α
‑
Boc
‑4‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯反应先得到中间态(N
‑
boc
‑
式c化合物)，再经脱boc得到中间体4
‑
(6
‑
二甲基氨基
‑1‑
甲基喹唑啉
‑
2,4[1H,3H]
‑
二酮
‑3‑
基)
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯(式c化合物)；步骤2、中间体4
‑
(6
‑
二甲基氨基
‑1‑
甲基喹唑啉
‑
2,4[1H,3H]
‑
二酮
‑3‑
基)
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯(式c化合物)和2，6二氯苯甲酸对接反应得到甲基卡泰司特。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，起始原料N
α
‑
Boc
‑4‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯通过以下方式进行合成：3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1反应需加入酰化剂，酰化剂选自三光气或羰基二咪唑，优选羰基二咪唑。4.根据权利要求1、3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1反应中5
‑
(二甲氨基)
‑2‑
(甲氨基)苯甲酸、N
α
‑
Boc
‑4‑
氨基
‑
L
‑
苯丙氨酸甲酯及酰化剂的摩尔投料比为1:0...

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：