一种环硅酸锆钠口服混悬液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种环硅酸锆钠口服混悬液及其制备方法，包括以下质量百分比的各组分：环硅酸锆钠10～30％，纤维素0.1～2.0％，助悬剂0.01～0.30％，矫味剂0～10％，防腐剂0～1.0％，纯化水；所述的助悬剂为黄原胶和刺槐豆胶的混合物。本发明专利技术的环硅酸锆钠口服混悬液的钾离子交换容量等同于市售散剂且具有良好分散稳定性。散稳定性。散稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种环硅酸锆钠口服混悬液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种环硅酸锆钠口服混悬液及其制备方法。

技术介绍

[0002]高钾血症是一种常见的机体电解质紊乱状态，严重时可危及生命，多发于慢性肾脏疾病(CKD)和心力衰竭者。目前在全世界范围内CKD具有较高的发病率，而体内升高的血钾会加速CKD患者的疾病进展，导致紧急住院等诸多不良后果，增加死亡风险，而且高钾血症易反复持续发生，给患者及其家庭带来心理压力和经济负担。
[0003]高血钾症患者维持期用于降低血钾的药物只有聚苯乙烯磺酸盐和环硅酸锆钠。其中聚苯乙烯磺酸盐为吸附树脂类降钾药，首次于1958年上市，属有机聚合物类；而环硅酸锆钠属无机晶体类，为最近5年上市的降钾药(于2018年、2019年在美国和中国上市)，具有独特的立方晶体结构，对钾离子具有高结合力，服用后在胃肠道内与钾离子结合，并通过粪便排出，从而降低血钾水平。
[0004]降钾树脂类药物服用后吸收肠道中的水分，发生膨胀而易引起便秘，因此，病人在服药的过程中需要同时服用泻药。而环硅酸锆钠为无机晶体，不溶于水，遇水不会发生膨胀，消化道耐受性良好。
[0005]目前市场上销售的无机晶体类降钾药环硅酸锆钠的剂型为散剂(商品名：利倍卓)，该制剂由原料药直接分装而得，每小袋5克、10克，不添加任何辅料。其药品使用说明书用法用量项下对该药物的使用作了描述，“将每小袋完全倒入约45毫升水的水杯中并充分搅拌。粉末不会溶解。该无味液体就应该在仍然浑浊时服用。如果粉末沉淀，则应再次搅拌，确保服下所有的药物。”[0006]实验发现按该方法，药粉加入水后迅速下沉，尤其是粒径较大或生产工艺结晶不均匀时存在大粒径的药粉时，即便是在搅拌下，水杯底部仍存在少数沉积，搅拌一旦停止，药粉迅速下沉，导致患者不能完全将药粉服用干净，或需多次加入水搅起来后再喝下，而肾病患者尤其是肾病晚期的患者需严格控制水的摄入量以减少肾脏的负担。
[0007]另外，在倒入口腔吞咽的过程中，药粉量过多(5～10g/次)，细微的药粉易残留在口腔内，砂砾感明显，该药物需要长期服用，尤其是儿童患者，低下的依从性可能会使患者不服用或者少服用药物，导致患者血钾不稳定，增加患者死亡的风险。因此开发一种方便患者服用，减少服用过程中的砂砾感，以提高患者服药依从性的制剂甚为重要。
[0008]对难溶性药物，口服混悬剂(Suspension)是一种比较好的剂型，可以通过添加助悬剂以解决药物的沉降，适量添加表面活性剂以解决药物的浸润，并可通过适量的矫味剂以改善口感等。而我们在试验研究中发现，有机树脂类降钾药如聚苯乙烯磺酸钙，比重小(1.33g/cm3)且遇水发生膨胀(吸水后可膨胀到原体积的80％～100％)，其混悬性能相对较好解决，而环硅酸锆钠为无机盐类，其密度高达2.18g/cm3，比重远大于水，且不会吸水膨胀，在水中沉降迅速，并且沉积在底部的药粉能形成非常紧密的沉淀，再次分散时变得十分
困难。
[0009]经检索，有关环硅酸锆钠的制剂研究文献报道极少。中国专利ZL201480072530.5报道了其片剂处方，由羟丙基纤维素、硅化微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁组成，规格为500mg和1000mg。药片大，一次服药量需10片～20片，不具备临床使用要求。
[0010]公开号WO2019/092179A1的欧洲专利文献中公开了一种口服混悬液剂型，然其钾离子交换容量仅为2.50mEq/g(而药用环硅酸锆钠钾离子交换容量要求达到3.0mEq/g以上)，该混悬液剂的钾离子交换容量低，可能系由于该无机晶体纯度低所致。另外，该混悬剂处方选择单用黄原胶为助悬剂，以吐温20
‑
泊洛沙姆188为表面活性剂。由于环硅酸锆钠比重大，为达到混悬剂对沉降率标准的要求，处方中的黄原胶使用量达0.65％，泊洛沙姆188用量达7％，料液十分粘稠，增加了生产灌装的难度；再者为使药物在胃肠道能够从大量的黄原胶中释放，使用的表面活性剂吐温20达2％，由于吐温20具有特殊的臭味和苦味，泊洛沙姆有微弱的臭味，对于味觉灵敏的人群或是儿童来说，也会影响服药的依从性。
[0011]减慢微粒沉降速度的最好办法是减小其粒径，但环硅酸锆钠的粒径通过粉碎机或胶体磨等物理粉碎的过程中易产生3μm以下粒径的颗粒，由于小于3μm的药粉会被人体吸收，造成体内锆含量升高，从而损害患者的身体健康，因此若要环硅酸锆钠能够保持混悬稳定，理论上需要更加粘稠的体系即使用更多的助悬剂，但过量助悬剂的使用，一是使料液变得十分粘稠而使生产灌装变得困难或不可行，二是会使药品进入人体后被胶体包裹的药粉无法释放出来，大量的胶堵住了药物环硅酸锆钠的钠离子与肠液中钾离子交换的通道，从而影响药物中的钠离子与肠液中钾离子的交换，进而影响药效。
[0012]因此需要选择合适的助悬剂使该环硅酸锆钠口服混悬液能够在长期贮存中保持均匀稳定并且能够在进入人体后快速崩解。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供了一种环硅酸锆钠口服混悬液及其制备方法，该环硅酸锆钠口服混悬液的钾离子交换容量等同于市售散剂且具有良好分散稳定性。
[0014]本专利技术的技术方案如下：
[0015]一种环硅酸锆钠口服混悬液，包括以下质量百分比的各组分：环硅酸锆钠10～30％，纤维素0.1～2.0％，助悬剂0.01～0.30％，矫味剂0～10％，防腐剂0～1.0％，纯化水；
[0016]所述的助悬剂为黄原胶和刺槐豆胶的混合物。
[0017]口服混悬液中常用的助悬剂如黄原胶、刺槐豆胶等均不溶于水，其常规用量为0.3％～3.0％和0.4％～2.5％(《药剂学》，第4版人民卫生出版社)，其在水中溶胀后形成的胶体易包裹住活性成分环硅酸锆钠，使其在进入人体内后无法与肠液中的钾离子进行钠
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钾交换，从而无法捕获钾离子，进而降低其药效。因此当混悬液中含有大量胶类助悬剂时，为保证期药效，还需要加入大量的表面活性剂。
[0018]而在本专利技术中，专利技术人惊奇地发现，当助悬剂由单一的黄原胶而替换为黄原胶与刺槐豆胶的混合胶体时，只需采用极少的量(0.01～0.30％)，再配合纤维素时，可以使混悬液达到一个长期稳定分散的状态，静置至少30天不分层且底部无沉淀，且其能够在不加入表面活性剂的情况下，快速崩解，可以进一步减少具有毒副作用的辅料的应用。本专利技术的环硅酸锆钠口服混悬液钾离子交换容量与市售散剂相当，为3.0～3.8mEq/g，说明该剂型并不
影响环硅酸锆钠的药效。
[0019]同时，在胶类助悬剂用量减少后，刚制备完成时的混悬液状态较稀，便于灌装，而静置后其粘度会大幅度增加，保持了其混悬稳定性，且环硅酸锆钠的含量可进一步提升至30％而依旧混悬稳定。另外，本专利技术的混悬液在加热至50～60℃后，其粘度会降低状态变稀，冷却至常温后又变稠，为生产时的灌装降低了难度。
[0020]本专利技术的口服混悬液在水中的崩解时间不超过30min，优选不超过20min，最优选不超过15min。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环硅酸锆钠口服混悬液，其特征在于，包括以下质量百分比的各组分：环硅酸锆钠10～30％，纤维素0.1～2.0％，助悬剂0.01～0.30％，矫味剂0～10％，防腐剂0～1.0％，纯化水；所述的助悬剂为黄原胶和刺槐豆胶的混合物。2.根据权利要求1所述的环硅酸锆钠口服混悬液，其特征在于，在水中的崩解时间不超过30min。3.根据权利要求1所述的环硅酸锆钠口服混悬液，其特征在于，助悬剂的质量百分比含量为0.01～0.28％。4.根据权利要求1所述的环硅酸锆钠口服混悬液，其特征在于，黄原胶和刺槐豆混合物中，黄原胶和刺槐豆胶胶的质量比为0.4～6.5:1。5.根据权利要求1所述的环硅酸锆钠口服混悬液，其特征在于，所述的纤维素为甲基纤维素。6.根据权利要求1或5所述的环硅酸锆钠口服混悬液，其特征在于，所述的纤维素的质量百分比含量为0.2～1.5％。7.根据权利要求1所述的环硅酸锆钠口服混悬液，其特征在于，所述的环硅酸锆钠的质量百分比含量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖建维，李冬冬，谭元元，吴艳亲，
申请(专利权)人：时森海杭州医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：