一种2-(2-苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，发明专利技术了一类式I所示的2

【技术实现步骤摘要】
一种2
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(2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，特别涉及一类2
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(2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物及其制备方法和其在制备抗菌药物中的应用。

技术介绍

[0002]抗生素的发现，改变了医学的发展轨迹，使得人类极大程度降低了微生物感染带来的危害。但近几十年来，抗生素的过度使用以及社会和经济因素加速了耐药细菌的传播，并导致多重耐药耐药的“超级细菌”出现，使目前的抗微生物药物治疗无效。目前，全世界每年至少有70万人死于抗菌素耐药性(AMR)。世界卫生组织预测，如果没有新的更好的治疗方法，到2050年，这一数字可能上升到1000万。细胞耐药的频繁发生迫使人类不断开发新结构和新靶点的抗生素，然而新抗生素的开发是需要耗费大量的时间和人力物力，这对人类健康和财产构成了重大威胁。
[0003]细菌的进化衍生了多种耐药机制用于抵抗抗生素的作用，包括药物摄取减少、药物靶点改变、药物灭活、药物外排泵激活，这使得传统抗生素失去原有的抗菌效率，导致治疗失败。其中，通过形成生物膜是细菌抵抗抗生素作用的主要机制之一。近三十年来的研究表明，细菌利用生物膜和群体感应来增强菌落的防御能力。生物膜由细菌分泌胞外聚合物组成，利用其结构的特性，为细菌形成一道天然的屏障，可以逃避免疫系统的作用，并降低对抗生素的摄取，这导致生物膜内的细菌不能被轻易杀死。另一方面，细菌通过群体感应对生物膜的形成和细菌的生长进行调控，进一步增强细菌对恶劣环境的应对能力。目前临床上没有针对该类耐药机制的有效药物，与传统抗生素相比，生物膜及群体感应抑制剂能有效削弱细菌的抵抗能力，能较为广泛的增强现有抗生素对耐药菌的杀伤能力，并且因其不威胁细菌的生存而不易产生耐药，因此研究新型抗生物膜及群体感应药物对于克服抗生素耐药具有重要意义。
[0004]苯并噻唑骨架具有良好的生物膜抑制活性，因此本专利技术从苯并噻唑结构出发，专利技术了一类新型高效稳定的2
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(2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物，该类化合物或其药学上可接受的盐，可作为潜在抗生物膜药物和抗生素增效剂的应用，提升临床抗菌治疗效果。

技术实现思路

[0005]为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术找到了一类2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物，该类化合物化学结构稳定，经过活性实验证明，其具有抗生物膜和群体感应的作用，具有新型抗生素增效剂的潜力。
[0006]本专利技术另一目的在于提供上述2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物的制备方法。
[0007]本专利技术再一目的在于提供上述2
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(2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为抗生物膜药物和抗生素增效剂的应用。
[0008]本专利技术的目的通过下述方案实现：
[0009]在一个方面，本专利技术提供一类2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、医学上可接受的变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物，具有如式I所示的化学结构：
[0010][0011]其中，R1为
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H,
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Cl,
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OCH3,
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NO2中的一种；
[0012]当R1为
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H时，R2为C5～C8直链的烷基：
[0013][0014]当R1为
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Cl,
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OCH3,
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NO2中的一种时，R2为C4～C8直链的烷基：
[0015][0016]优选的，本专利技术所述的2
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(2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、医学上可接受的变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物，具有如表1所示的化学结构：
[0017]表1.化合物的结构与命名
[0018][0019][0020][0021][0022]在另一个方面，本专利技术提供一种上述2
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(2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
[0023](1.1)将不同基团取代的2
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氨基苯并噻唑、二碳酸二叔丁酯和三乙胺在溶剂中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物2；
[0024](1.2)将化合物2、溴乙酸甲酯和氢化钠置于溶剂中0℃反应，得到的反应液经纯化所得到化合物3；
[0025](1.3)将化合物3和氢氧化钠水溶液置于溶剂中50℃反应，得到的反应液经纯化所得到化合物4a
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4d；
[0026](1.4)化合物4a
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4d、脂肪胺、HOBt和EDCI在溶剂中反应，得到的反应液经纯化得到化合物5a
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5q；
[0027](1.5)将化合物5a
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5q于盐酸的甲醇溶液中反应，得到的反应液经纯化后得到化合物SN1
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SN17；
[0028]此合成路线为：
[0029][0030]优选的，反应条件为:(a)(Boc)2O,Et3N,DMAP,DCM,rt,4h；(b)ethylbromoacetate,NaH,dry DMF,rt,3h；(c)NaOH,H20,MeOH,40℃,6h；(d)Ethylamine～n
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octylamine,HOBT,EDC,Et3N,dry DCM,40℃,4h；(e)HCl,MeOH,40℃,6h。
[0031]在又一个方面，本专利技术提供上述的2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、医学上可接受的变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产
物、代谢前体、前药或溶剂化物在制备抗生物膜药物和抗生素增效剂中的应用。
[0032]优选的，所述生物膜为细菌生物膜。更优选的，所述细菌为铜绿假单胞菌。
[0033]优选的，所述抗生素用于抑制铜绿假单胞菌。
[0034]在又一个方面，本专利技术提供上述的2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、医学上可接受的变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物在制备抗菌药物中的应用。
[0035]优选的，所述菌为细菌，更优选为铜绿假单胞菌。
[0036]在又一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含2
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苯并[d]噻唑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、医学上可接受的变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物，其特征在于具有如式I所示的化学结构：其中，R1为
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H,
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Cl,
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OCH3,
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NO2中的一种；当R1为
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H时，R2为C5～C8直链的烷基：当R1为
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Cl,
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OCH3,
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NO2中的一种时，R2为C4～C8直链的烷基：2.根据权利要求1所述的2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、医学上可接受的变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物，其特征在于优选具有如下化合物的一种或至少两种的组合：
3.一种根据权利要求1中所述的2
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(2
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苯并[d]噻唑氨基)乙酰胺类化合物的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：(1.1)将不同基团取代的2
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氨基苯并噻唑、二碳酸二叔丁酯和三乙胺在溶剂中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物2；(1.2)将化合物2、溴乙酸甲酯和氢化钠置于溶剂中0℃反应，得到的反应液经纯化所得到化合物3；(1.3)将化合物3和氢氧化钠水溶液置于溶剂中50℃反应，得到的反应液经纯化所得到化合物4a
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4d；(1.4)化合物4a
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4d、脂肪胺、HOBt和EDCI在溶剂中反应，得到的反应液经纯化得到化合物5a

【专利技术属性】
技术研发人员：孙平华，刘君，吴文富，胡嘉怡，肖海川，杨东东，方仁杰，张蔷，周海波，徐俊，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：