一种TPPP3抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种TPPP3抑制剂及其应用，属于生物医药制备技术领域。本发明专利技术公开了一种微管蛋白聚合促进蛋白3的抑制剂在制备治疗I型超敏反应药物中的应用，所述抑制剂包括吲地布啉。本发明专利技术应用前期转录组测序技术筛选到参与肥大细胞脱颗粒的新蛋白分子TPPP3，并在动物模型体内给药抑制TPPP3表达水平的吲地布啉(Indibulin)，结果显示，Indibulin能够显著抑制IgE诱导的耳部、足趾部和背部皮肤伊文斯蓝渗出和组织肿胀等被动皮肤过敏反应，且能够显著抑制组织血管扩张、炎性细胞浸润以及肥大细胞的增加；本发明专利技术为揭示I型超敏反应发病机制及深入研究TPPP3在I型超敏反应中作用提供实验基础与科学依据。验基础与科学依据。验基础与科学依据。

【技术实现步骤摘要】
一种TPPP3抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药制备
，特别是涉及一种TPPP3抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]超敏反应性疾病是由先天性和适应性免疫反应以及上皮细胞联合介导的一系列疾病，免疫系统在维持健康和保护人体免受微生物入侵方面起着至关重要的作用。然而，同一个系统会导致过度的免疫和炎症反应，从而产生称为超敏反应的不良后果。超敏是对过敏原的过度反应的免疫反应，分为四大类型：I型、II型、III型和IV型。I、II和III型反应是抗体作用的结果，而IV型反应涉及T细胞淋巴细胞和细胞介导的免疫反应。简而言之，超敏反应是一个总称，而“过敏(Anaphylaxis)”这一术语主要定义在由免疫球蛋白E(ImmunoglobulinE,IgE)介导的I型超敏反应这一范围内。
[0003]I型超敏性疾病发病率逐年增加，给社会经济带来很大负担。包括污染、气候变化、生物多样性减少、城市化、生活方式和饮食习惯的改变在内的一些因素被认为是导致其病例大幅增加的原因。然而，目前对于该疾病的治疗仍停留在症状控制层面上，尚没有确切的治愈方法，想要根治十分困难。I型超敏反应是由于接触抗原而发生的。对抗原的反应发生在两个阶段：致敏阶段和效应阶段。在致敏阶段，抗原呈递细胞(APC)向T细胞传递过敏原(或抗原)。T细胞发出信号，刺激B细胞产生IgE——一种与肥大细胞和嗜碱细胞上的Fc受体结合的抗体。随后，游离抗原结合的IgE抗体在肥大细胞上发生交联，最终导致肥大细胞脱颗粒和组胺(HA)、蛋白水解酶和其他介质(即前列腺素、细胞因子、白三烯、血小板活化因子、巨噬细胞炎症蛋白、类胰蛋白酶等)的释放。结果会导致血管通透性增加，外周血管扩张，平滑肌收缩，个体可能会出现瘙痒和局部哮喘反应或全身性超敏反应。在整个这一过程中，肥大细胞显示出了关键性的作用。
[0004]肥大细胞是I型超敏反应的主要应答细胞，由IgE/FcεRI信号触发引起的肥大细胞脱颗粒释放过敏介质是该疾病发生的关键环节，该过程需要细胞骨架重组和膜融合机制之间的精细信号协调，实现脂质双层混合，从而导致炎症介质的释放。近年来，尽管人们对肥大细胞FcεRI下游的近端信号已有较多研究，但其对颗粒分泌的调节和微管转运机制仍不清楚。
[0005]微管蛋白聚合促进蛋白3(TPPP3)是TPPP家族的一员，可诱导微管蛋白聚合和微管成束，属于微管相关蛋白(microtubule associatedprotein,MAPs)。Vincze等人首次报道称，TPPP3是TPPP家族的一员，可以附着在微管上并导致微管产生捆绑活性。目前已知其家族包含3个成员，首先被发现的TPPP/p25和另外两个与其有60％同源性的TPPP2/p18和TPPP3/p20。目前关于TPPP1的研究较多，集中在与神经系统有关疾病，如神经退行性疾病和多系统萎缩等；目前涉及对TPPP3和TPPP2的研究相对较少。
[0006]TPPP3具有促进微管蛋白聚合和组装的能力，参与胞内物质运输外，还可参与肿瘤、运动神经元病变、肌肉骨骼发育、胚胎发育等多种生理功能，在不同遗传背景以及不同生理条件下，TPPP3表现出不同的生物学功能。迄今为止，未发现TPPP3调控I型超敏反应的
相关研究。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种TPPP3抑制剂及其应用，以解决上述现有技术存在的问题，本专利技术在动物模型体内给药抑制TPPP3表达水平的Indibulin，以此分析TPPP3在I型超敏反应中的调控作用及可能的作用机制，为揭示I型超敏反应发病机制及深入研究TPPP3在I型超敏反应中作用提供实验基础与科学依据。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0009]本专利技术提供一种微管蛋白聚合促进蛋白3的抑制剂在制备治疗I型超敏反应药物中的应用。
[0010]进一步地，所述抑制剂包括吲地布啉。
[0011]进一步地，所述吲地布啉通过改善肥大细胞脱颗粒的形态变化，减少细胞凋亡及降低细胞的组胺和β
‑
氨基己糖苷酶释放量，发挥治疗I型超敏反应的作用。
[0012]进一步地，所述I型超敏反应包括IgE介导的I型超敏反应。
[0013]本专利技术还提供一种防治I型超敏反应的药物，包含吲地布啉，以及药学上可接受的载体。
[0014]进一步地，所述载体包括赋形剂、乳化剂和表面活性剂中的一种或多种。
[0015]进一步地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂或喷雾剂。
[0016]进一步地，所述药物服用方法为口服或非经肠胃形式服用。
[0017]本专利技术公开了以下技术效果：
[0018]本专利技术研究微管聚合抑制剂吲地布啉(Indibulin)对超敏反应的影响，利用CCK
‑
8试剂测定Indibulin对细胞作用的安全剂量，选择1nM和10nM为Indibulin对脱颗粒的抑制浓度。结果表明，10nM Indibulin能够显著改善脱颗粒时细胞形态的变化、抑制细胞凋亡、降低β
‑
Hex和HA的释放量。小鼠PCA模型结果显示，Indibulin能够显著抑制IgE诱导的耳部、足趾部和背部皮肤伊文斯蓝渗出和组织肿胀等被动皮肤过敏反应。耳部组织切片经苏木精
‑
伊红和甲苯胺蓝染色，发现Indibulin能够显著抑制组织血管扩张、炎性细胞浸润以及肥大细胞的增加。
[0019]本专利技术应用前期转录组测序技术筛选到参与肥大细胞脱颗粒的新蛋白分子TPPP3，并在动物模型体内给药抑制TPPP3表达水平的Indibulin，以此分析TPPP3在I型超敏反应中的调控作用及可能的作用机制，为揭示I型超敏反应发病机制及深入研究TPPP3在I型超敏反应中作用提供实验基础与科学依据。
附图说明
[0020]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0021]图1为Indibulin对RBL
‑
2H3细胞增殖活性的影响；(a)：不同浓度Indibulin下的RBL
‑
2H3细胞增殖活性；(b)：Indibulin对RBL
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2H3细胞的半数抑制浓度；
[0022]图2为中性红染色下Indibulin对RBL
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2H3细胞脱颗粒形态的影响(bar＝100μm)；
[0023]图3为Indibulin对IgE诱导RBL
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2H3细胞释放β
‑
Hex的影响(n＝3)；
[0024]图4为Indibulin对IgE诱导RBL
‑
2H3细胞释放HA的影响(n＝3)；
[0025]图5为Indibulin对IgE诱导RBL...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微管蛋白聚合促进蛋白3的抑制剂在制备治疗I型超敏反应药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂包括吲地布啉。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述吲地布啉通过改善肥大细胞脱颗粒的形态变化，减少细胞凋亡及降低细胞的组胺和β
‑
氨基己糖苷酶释放量，发挥治疗I型超敏反应的作用。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述I型超敏反应包...

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳芬，肖雪然，高颖，磨建荣，程华，
申请(专利权)人：保定市旭卓生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：