一种电催化合成α-氘代酰胺类化合物、氘代药物的方法技术

本发明专利技术提供一种电催化合成α

【技术实现步骤摘要】
一种电催化合成
α
‑
氘代酰胺类化合物、氘代药物的方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种电催化合成α
‑
氘代酰胺类化合物、氘代药物的合成方法。

技术介绍

[0002]氘(D)是一种稀有、稳定、非放射性的氢同位素，与氕(H)只有一个中子的区别。它在恒星中大量产生，在地球上的天然丰度为海洋中所有天然氢的0.0156％。特别是，同位素标记是一种强大的工具，通过在化学转化过程中将其用作标记物，可以精确监测特定原子。同位素标记的引入也是监测生物活性物质的最有效和侵入性最小的方法之一。
[0003]酰胺类化合物及其衍生物是很多生物大分子、聚合物、以及已获批准的药物的重要结构片段，合成氘标记的药物及其衍生物对于新药的开发具有重要意义。因此，α
‑
氘代酰胺类化合物的制备显得尤为重要，具有较好的发展前景。
[0004]近年来，人们在功能化酰胺的合成方面投入了大量的精力，其中通过对与羰基相邻的碳的区域选择性氘代反应生成过氘醛、酮和酯的研究较多。此外，通过氢氘交换法在酸碱或者金属催化剂条件下，针对分子中拟氘代的位点一步合成相应氘代产物的方法逐渐被报道。2020年，Nuno Maulide等人(Chem.Eur.J.2020,26,15509
–
15512.)提出了使用三氟甲磺酸酐和2
‑
碘吡啶促进氢氘交换反应得到α
‑
氘代酰胺类化合物的方法。该方法氘代率较低，只能得到单氘代产物且底物适用范围有限。2003年，Jason Eames等人(J Label Compd Radiopharm 2003,46,1033
–
1053.)提出了使用强碱仲丁基锂在
‑
78℃下促进多种取代酰胺得到α
‑
氘代酰胺类化合物的方法。该方法氘代率较高，但是条件苛刻且底物适用范围有限。2021年，David Milstein等人(ACS Catalysis,2021,11,10239
–
10245.)提出了使用锰的单钳配合物催化腈一步获得α
‑
氘代酰胺的方法。该方法氘化过程环境友好，但是反应时间过长且金属催化剂昂贵。因此发现一种更加简便安全、绿色环保、经济实用的技术来构建多样性的α
‑
氘代酰胺类化合物具有重要意义。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物制备方法中使用强碱低温、惰性气体保护、贵金属及其配体、溶剂量氘代试剂和底物适用范围有限等问题。
[0006]本专利技术提供一种电催化合成α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物的合成方法，该方法条件温和，绿色环保，经济实用，选择性高，产率和氘代率高。利用这一方法合成了符合通式II所示的α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物。
[0007]上述如通式II所示的α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物的合成方法，其特征在于：通式I所示的酰胺类化合物在电催化下，经电解质、氘供体试剂、介质及溶剂混合反应，在合适的电极、电流、温度和时间条件下得到通式II所示的α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物。
[0008][0009]其中：
[0010]通式I中，R1、R2、R3、R4选自取代或者未取代的C1‑6烷基或者环烷基、取代或者未取代的C1‑6杂环基、取代或者未取代的芳基或杂芳基、取代或者未取代的胺基、取代或者未取代的酰基，所述C1‑6烷基或者环烷基、C1‑6杂环基、芳基、杂芳基、胺基或酰基任选被1、2或3个R取代；
[0011]或者R1和R2连接在一起形成环A；
[0012]或者R2和R4连接在一起形成环B；
[0013]或者R3和R4连接在一起形成环C；
[0014]环A选自C4‑7杂环烷基和C4‑7杂芳基，所述C4‑7杂环基和C4‑7杂芳基任选被1、2或3个R取代；
[0015]环B选自C4‑7杂环烷基，所述C4‑7杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
[0016]环C选自芳基、C4‑7环烷基、C4‑7杂环基和C4‑7杂芳基，所述芳基、C4‑7环烷基、C4‑7杂环基和C4‑7杂芳基任选被1、2或3个R取代；
[0017]R选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、氘、卤素、羰基、酰基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、氰基、胺基、羟基。
[0018]如通式II所示的α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0019]步骤1：将如通式I所示的酰胺类化合物加入反应器中；
[0020]步骤2：将电解质加入反应器中；
[0021]步骤3：将介质加入反应器中；
[0022]步骤4：将氘供体试剂加入反应器中；
[0023]步骤5：将溶剂加入反应器中；
[0024]步骤6：将电极插入反应器中；
[0025]步骤7：将混合溶液在合适的电流和温度下电解一定时间后，淬灭反应；
[0026]步骤8：加入有机溶剂萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到如通式II所示的α
‑
氘代酰胺类化合物、氘代药物。
[0027]优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
[0028]优选地，步骤2中，电解质为四丁基溴化铵(
n
‑
Bu4NBr)；
[0029]优选地，步骤3中，介质为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物(TEMPO)；
[0030]优选地，步骤4中，氘供体试剂为氘代乙腈(CD3CN)；
[0031]优选地，步骤5中，溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)；
[0032]优选地，步骤6中，阳极为石墨棒，阴极为不锈钢和钼棒中的一种；
[0033]优选地，步骤7中，电流为5mA或者10mA中的一种；
[0034]优选地，步骤8中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到如通式II所示的α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物。
[0035]本专利技术的有益效果：
[0036](1)本专利技术使用电催化方法将酰胺类化合物转化为α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物，操作简便，绿色环保，经济实用；
[0037](2)本专利技术方法可以高选择性合成α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物，目标产物产率和氘代率高，且底物适用范围广。
具体实施方式
[0038]在以下的实施例中将进一步举例说明本专利技术，这些实施例仅用于说明本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。
[0039]实施例1
[0040][0041]将化合物1a(32.2mg,0.2mmol)、DMF(3.0mL)、CD3CN(0.32mL)、TE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种电催化合成α
‑
氘代酰胺类化合物、氘代药物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：通式I所示的酰胺类化合物在电催化下，经电解质、氘供体试剂、介质及溶剂混合反应，在合适的电极、电流、温度和时间条件下得到通式II所示的α
‑
氘代酰胺类化合物和氘代药物；其中：通式I中，R1、R2、R3、R4选自取代或者未取代的C1‑6烷基或者环烷基、取代或者未取代的C1‑6杂环基、取代或者未取代的芳基或杂芳基、取代或者未取代的胺基、取代或者未取代的酰基，所述C1‑6烷基或者环烷基、C1‑6杂环基、芳基、杂芳基、胺基或酰基任选被1、2或3个R取代；或者R1和R2连接在一起形成环A；或者R2和R4连接在一起形成环B；或者R3和R4连接在一起形成环C；环A选自C4‑7杂环烷基和C4‑7杂芳基，所述C4‑7杂环基和C4‑7杂芳基任选被1、2或3个R取代；环B选自C4‑7杂环烷基，所述C4‑7杂环烷基任选被1、2或3个R取代；环C选自芳基、C4‑7环烷基、C4‑7杂环基和C4‑7杂芳基，所述芳基、C4‑7环烷基、C4‑7杂环基和C4‑7杂芳基任选被1、2或3个R取代；R选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、氘、卤素、羰基、酰基、磺酰基、磺酰胺基、酯基、氰基、胺基、羟基。2.根据权利要求1所述的一种电催化合成α
‑
氘代酰胺类化合物、氘代药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：将如通式I所示的酰胺类化合物加入反应器中；步骤2：将电解质加入反应器...

【专利技术属性】
技术研发人员：项金宝，宁树林，吴城，郑连友，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：