merocyclophanes类化合物的化学-酶法合成方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种merocyclophanes类化合物的化学

【技术实现步骤摘要】
merocyclophanes类化合物的化学
‑
酶法合成方法及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药和天然产物的化学
‑
酶法合成领域，尤其涉及一种merocyclophanes类化合物的化学
‑
酶法合成方法及其应用。

技术介绍

[0002]从蓝藻中分离得到的[7.7]对环芳烷类聚酮天然产物具有独特的化学结构，一经发现便引起了合成化学家和药物化学家的广泛关注。研究表明该家族中众多天然产物具有抗真菌、抗细菌以及抗肿瘤等生物活性，譬如cylindrocyclophanes类天然产物对KB（人口腔表皮癌细胞）和LoVo（人结肠癌细胞）肿瘤细胞具有细胞毒性，merocyclophanes类化合物对HT
‑
29（人结肠癌细胞）和MDA
‑
MB
‑
435（人乳腺导管癌细胞）具有良好的抗增殖活性。由于这些天然产物在自然界中含量较低，限制了后续更加深入的活性及应用研究，因此开发该类天然产物及其结构类似物的普适性合成路线具有重要的意义。
[0003]然而，迄今为止，该类天然产物中仅有cylindrocyclophane A和cylindrocyclophane F的化学全合成被报道，而其中对于[7.7]对环芳烷骨架的构建主要采取两种策略：（1）交叉复分解/关环复分解(CM/RCM)策略；（2）烯烃化反应策略，但基于以上两种策略的合成路线普遍较为冗长、产率低。而merocyclophanes类天然产物的合成从未被报道。不仅如此，通过天然来源提取的方式分离纯化merocyclophanes类天然产物的步骤繁琐、总收率低、提取成本高，难以可持续。这些因素极大的限制了merocyclophanes类天然产物的结构类似物的合成、生物活性的研究以及应用。
[0004]因此，现有技术还有待改进，发展一种高效合成merocyclophanes类天然产物的合成策略具有重要意义。

技术实现思路

[0005]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法及其应用，通过提供一种汇聚式的化学
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酶法合成路线，以实现[7.7]对环芳烷类天然产物merocyclophanes的高效合成，旨在解决目前难以高效合成merocyclophanes类天然产物的问题。
[0006]本专利技术采用的技术方案如下：一种merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述合成方法包括步骤：通过化学合成方法得到氯化物单体；通过CylK酶催化所述氯化物单体发生傅
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克烷基化反应，得到所述merocyclophanes类化合物；其中，所述氯化物单体的结构式为
，R选自H、OH中的一种。
[0007]所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述merocyclophanes类化合物包括merocyclophane A和/或merocyclophane D，其结构式分别为。
[0008]所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述CylK酶包括野生型CylK酶和/或CylK酶突变体。
[0009]所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述CylK酶突变体包括突变体L411A，所述突变体L411A的氨基酸序列第411位的亮氨酸突变为丙氨酸。
[0010]所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述化学合成方法具体步骤包括：以3',5'
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二羟基苯乙酮为原料，合成手性溴化物前体片段6；以(3
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丁烯
‑1‑
基)
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硼酸频哪醇酯为原料，合成手性长链烷烃氯化物片段7a或7b；通过Suzuki偶联反应对所述手性溴化物前体片段6，以及所述手性长链烷烃氯化物片段7a或7b进行连接，分别得到中间体化合物14a或14b；将所述中间体化合物14a脱除酚羟基的苄基保护基，所述中间体化合物14b脱除TBS硅保护基以及脱除酚羟基的苄基保护基，得到所述氯化物单体；其中，所述手性溴化物前体片段6的结构式为；所述手性长链烷烃氯化物片段7a或7b的结构式为；
所述中间体化合物14a或14b的结构式为。
[0011]所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述手性溴化物前体片段6的合成包括步骤：以3',5'
‑
二羟基苯乙酮为起始原料，对其酚羟基进行苄基保护，得到化合物8；所述化合物8发生Wittig反应生成烯烃化合物9；所述烯烃化合物9在手性钴催化剂的作用下发生不对称硼氢化反应，并通过NaOH/H2O2水解脱除硼烷基团，得到手性醇化合物10；所述手性醇化合物10经Appel溴化反应，得到所述手性溴化物前体片段6；合成路线为。
[0012]所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述手性长链烷烃氯化物片段7a或7b的合成包括步骤：以(3
‑
丁烯
‑1‑
基)
‑
硼酸频哪醇酯为起始原料，与酰胺酯化合物11a或11b，通过硼锂交换生成手性硼烷化合物12a或12b；所述手性硼烷化合物12a或12b经过硼烷的直接氯代反应，生成手性氯化产物13a或13b；所述手性氯化产物13a或13b通过末端烯烃的硼氢化反应，得到所述手性长链烷烃氯化物片段7a或7b；合成路线为
。
[0013]所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其中，所述Suzuki偶联反应的合成路线为。
[0014]一种如上任一所述的合成方法在合成对环芳烷类天然产物中的应用。
[0015]所述的应用，其中，所述对环芳烷类天然产物包括merocyclophane A和/或merocyclophane D，所述merocyclophane A、merocyclophane D的结构式分别为。
[0016]有益效果：本专利技术提供了一种merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法及其应用，通过一种汇聚式的化学
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酶法合成路线，以实现[7.7]对环芳烷类天然产物merocyclophanes的高效合成。本专利技术基于傅
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克烷基化酶CylK的催化功能和金属催化的Suzuki偶联反应，首先通过化学合成对映选择性地合成了手性溴化物和相应的手性长链烷烃氯化物片段，经Suzuki偶联反应等转化可得到相应的酶催化前体，随后利用CylK酶及其突变体催化的分子间和分子内傅
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其特征在于，所述合成方法包括步骤：通过化学合成方法得到氯化物单体；通过CylK酶催化所述氯化物单体发生傅
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克烷基化反应，得到所述merocyclophanes类化合物；其中，所述氯化物单体的结构式为，R选自H、OH中的一种。2.根据权利要求1所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其特征在于，所述merocyclophanes类化合物包括merocyclophane A和/或merocyclophane D，其结构式分别为。3.根据权利要求1所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其特征在于，所述CylK酶包括野生型CylK酶和/或CylK酶突变体。4.根据权利要求3所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其特征在于，所述CylK酶突变体包括突变体L411A，所述突变体L411A的氨基酸序列第411位的亮氨酸突变为丙氨酸。5.根据权利要求1所述的merocyclophanes类化合物的化学
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酶法合成方法，其特征在于，所述化学合成方法具体步骤包括：以3',5'
‑
二羟基苯乙酮为原料，合成手性溴化物前体片段6；以(3
‑
丁烯
‑1‑
基)
‑
硼酸频哪醇酯为原料，合成手性长链烷烃氯化物片段7a或7b；通过Suzuki偶联反应对所述手性溴化物前体片段6，以及所述手性长链烷烃氯化物片段7a或7b进行连接，分别得到中间体化合物14a或14b；将所述中间体化合物14a脱除酚羟基的苄基保护基，所述中间体化合物14b脱除TBS硅保护基以及脱除酚羟基的苄基保护基，得到所述氯化物单体；其中，所述手性溴化物前体片段6的结构式...

【专利技术属性】
技术研发人员：项征，陈凯月，袁晔，王华棋，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：