紫杉醇-中药油脂复合乳液及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药品领域，具体涉及紫杉醇

【技术实现步骤摘要】
紫杉醇
‑
中药油脂复合乳液及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药品领域，具体涉及紫杉醇
‑
中药油脂复合乳液及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是威胁人类健康的头号杀手。紫杉醇，简称为PTX，其作用于肿瘤细胞有丝分裂的独特机制使其几乎可以应用于所有实体肿瘤的治疗，被誉为成为肿瘤界的不老传奇。目前紫杉醇的上市制剂主要有：一种以聚氧乙烯蓖麻油
‑
乙醇(1:1)为溶剂制备的溶液型注射剂，聚氧乙烯蓖麻油的大量应用会刺激机体释放组胺，导致严重的过敏反应；一种注射用紫杉醇脂质体；人血清白蛋白纳米粒；聚合物胶束。上述紫杉醇的给药途径均为静脉注射给药。静注对制剂的质量要求高，风险大，需要专人操作，患者顺应性差。患者急切期待紫杉醇口服制剂的上市应用，使紫杉醇口服制剂具有良好的市场前景。
[0003]目前全球仅有2个被批准的紫杉醇口服制剂：(1)是由韩国大化公司(DAEHWA Pharmaceuticals)与韩国科学技术研究所(KIST)共同开发的一种PTX口服制剂，已于2016年9月9日成功获得韩国药监局的上市批准，适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌，是全球首次开发成功并获批上市的PTX口服产品。实际上是一种由甘油酯、甘油三酯和表面活性剂组成的紫杉醇自乳化制剂，通过将PTX溶解于“DH
‑
LASED”中，口服后在肠道中能形成胶束，黏附于肠上皮细胞表面，利用脂质摄取机制吸收紫杉醇，提高PTX的口服生物利用度。该制剂目前仅在韩国获得上市批准，自批准后未查到制剂的临床使用情况或公司的产品销售情况。目前在中国仍处于第Ⅲ期临床研究阶段。(2)是研究进度排名第二的PTX口服制剂，但它并非一个完整独立的PTX口服制剂，而是将特异性P糖蛋白(P
‑
gp)抑制剂encequidar mesylate片和PTX胶囊以组合给药的方式进行肿瘤治疗，通过抑制肠道P
‑
gp外排而提高PTX的口服生物利用度。该制剂目前正在韩国进行III期临床试验；但据公司发布的公告，美国FDA已于2021年3月拒绝了用于转移性乳腺癌治疗的上市申请，拒绝的理由是，该制剂会影响中性粒细胞的数量从而导致相关的后遗症。
[0004]紫杉醇口服制剂的开发依旧面临诸多挑战，最主要的困难有：
①
作为一种BCS IV类药物，紫杉醇水溶性差(水中溶解度仅约为0.25μg
·
mL
‑1)、渗透性差(小肠表观渗透系数仅为0.17
×
10
‑6cm
·
s
‑1)，难以透过小肠上皮细胞膜；
②
作为一种P
‑
gp的底物，肠道P
‑
gp对紫杉醇的外排作用强。紫杉醇口服时首先要通过小肠刷状边缘膜细胞的吸收从肠腔进入到肠细胞，而小肠细胞顶侧膜上丰富表达的P
‑
gp可以将紫杉醇从肠细胞泵出，返回到肠腔。这两点导致紫杉醇的口服生物利用度不足2％。
[0005]紫杉醇自问世以来，已有脂质体纳米粒、微乳、包合物、固体分散体、PLGA纳米粒、叶酸修饰的三甲基壳聚糖纳米粒、普朗尼克F127
‑
壳聚糖/半胱氨酸的复合物胶束等多种载体用于紫杉醇。这些载体可有效改善紫杉醇的水溶性或提高肠渗透性，促进紫杉醇的口服
吸收。然而，这些新制剂仍存在一定问题，如载体材料用量大、载药量低，即使高剂量给药往往也难以达到有效血药浓度；各种增溶或促吸收的辅料可能带来新的安全问题；制备成本高、工艺复杂等。因此，仍有必要继续探索紫杉醇口服给药新剂型。
[0006]在此应用背景下，本专利技术的专利技术人提供了一种全新组分的紫杉醇
‑
中药油脂复合乳液。

技术实现思路

[0007]本专利技术所解决的技术问题是提供一种全新组分的紫杉醇
‑
中药油脂复合乳液，该复合乳液为口服途径，具有配方组分简单，载药量高的优点。
[0008]本专利技术解决上述技术问题的紫杉醇
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中药油脂复合乳液，包括以下体积比的组分：紫杉醇纳米晶混悬液50
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90份、油相10
‑
50份，两者体积之和为100份；
[0009]其中，所述紫杉醇纳米晶混悬液：包括下述重量配比的紫杉醇和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯：紫杉醇1
‑
8份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份。
[0010]上述技术方案中，
[0011]紫杉醇
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中药油脂复合乳液优选的体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液90份、油相10份，两者体积之和为100份。
[0012]紫杉醇
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中药油脂复合乳液优选的体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液80份、油相20份，两者体积之和为100份。
[0013]紫杉醇
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中药油脂复合乳液优选的体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液70份、油相30份，两者体积之和为100份。
[0014]紫杉醇
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中药油脂复合乳液优选的体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液60份、油相40份，两者体积之和为100份。
[0015]紫杉醇
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中药油脂复合乳液优选的体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液50份、油相50份，两者体积之和为100份。
[0016]优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇1份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份。
[0017]优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇2份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份。
[0018]优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇4份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份。
[0019]优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇8份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份。
[0020]本专利技术本紫杉醇
‑
中药油脂复合乳液，其中的关键组分之一紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为5
‑
40mg/ml。
[0021]优选的，紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为40mg/ml。
[0022]优选的，紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为20mg/ml。
[0023]优选的，紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为10mg/ml。
[0024]优选的，紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为5mg/ml。
[0025]进一步的，所述紫杉醇纳米晶浓度为40mg/ml时：
[0026]维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，油相所占体积百分比为10
‑
50％；
[0027]维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，油相所占体积百分比为10
‑
40％；
[0028]维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，油相所占体积百分比为10
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.紫杉醇
‑
中药油脂复合乳液，其特征在于：包括以下体积比的组分：紫杉醇纳米晶混悬液50
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90份、油相10
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50份，两者体积之和为100份；其中，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇1
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8份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份。2.根据权利要求1所述的紫杉醇
‑
中药油脂复合乳液，其特征在于：至少满足以下任意一项：所述体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液90份、油相10份，两者体积之和为100份；优选的，所述体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液80份、油相20份，两者体积之和为100份；优选的，所述体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液70份、油相30份，两者体积之和为100份；优选的，所述体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液60份、油相40份，两者体积之和为100份；优选的，所述体积比为：紫杉醇纳米晶混悬液50份、油相50份，两者体积之和为100份；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇1份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇2份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇4份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液包括下述重量配比的组分：紫杉醇8份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1份。3.根据权利要求1或2所述的紫杉醇
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中药油脂复合乳液，其特征在于：至少满足以下任意一项：所述紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为5
‑
40mg/ml；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为40mg/ml；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为20mg/ml；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为10mg/ml；优选的，所述紫杉醇纳米晶混悬液中紫杉醇的含量为5mg/ml；进一步的，所述紫杉醇纳米晶浓度为40mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，油相所占体积百分比为10
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50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，油相所占体积百分比为10
‑
40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，油相所占体积百分比为10
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30％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:8，油相所占体积百分比为30％；或进一步的，所述紫杉醇纳米晶浓度为20mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，油相所占体积百分比为10
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50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，油相所占体积百分比为10
‑
40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，油相所占体积百分比为10
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40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:8，油相所占体积百分比为10％；或进一步的，所述紫杉醇纳米晶浓度为10mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，油相所占体积百分比为10
‑
50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，油相所占体积百分比为10
‑
40％；
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，油相所占体积百分比为10
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40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:8，油相所占体积百分比为10
‑
20％；或进一步的，所述紫杉醇纳米晶浓度为5mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，油相所占体积百分比为10
‑
50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，油相所占体积百分比为10
‑
30％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，油相所占体积百分比为10
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30％。4.根据权利要求1所述的紫杉醇
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中药油脂复合乳液，其特征在于：所述油相包括莪术油、薏苡仁油、鸦胆子油；优选的，所述油相采用莪术油或鸦胆子油；最优选的，所述油相采用莪术油。5.根据权利要求1
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4任一项所述的紫杉醇
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中药油脂复合乳液，其特征在于：所述油相采用莪术油：(1)紫杉醇纳米晶浓度为40mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，莪术油所占体积百分比为30
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50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，莪术油所占体积百分比为10
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40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，莪术油所占体积百分比为10
‑
30％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:8，莪术油所占体积百分比为30％；(2)紫杉醇纳米晶浓度为20mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，莪术油所占体积百分比为20
‑
50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，莪术油所占体积百分比为10
‑
40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，莪术油所占体积百分比为10
‑
40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:8，莪术油所占体积百分比为10％；(3)紫杉醇纳米晶浓度为10mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，莪术油所占体积百分比为10
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50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，莪术油所占体积百分比为10
‑
40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，莪术油所占体积百分比为10
‑
40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:8，莪术油所占体积百分比为10
‑
20％；(3)紫杉醇纳米晶浓度为5mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，莪术油所占体积百分比为10
‑
50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，莪术油所占体积百分比为10
‑
30％；所述油相采用鸦胆子油：(1)紫杉醇纳米晶浓度为40mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:1，鸦胆子油所占体积百分比为10
‑
50％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:2，鸦胆子油所占体积百分比为10
‑
40％；维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝1:4，鸦胆子油所占体积百分比为10％；
(2)紫杉醇纳米晶浓度为20mg/ml时：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯/紫杉醇重量配比＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继芬，易涛，徐晓玉，叶鑫，董芳眀，蒲琳，李鑫淇，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：