羧酸化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及羧酸化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的羧酸化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂的用途和在制备通过调节GPR40治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。或病症的药物中的用途。或病症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
羧酸化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种羧酸化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的羧酸化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂的用途和在制备通过调节GPR40治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为病患体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素(胰岛素抵抗)。目前全球已有糖尿病患者5.37亿左右，其中II型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90％以上，同时以6％的增长率继续上升。2020年我国20岁以上的人群中，II型糖尿病总体患病率已达12.8％。
[0003]糖尿病及其并发症严重影响了人们的生活质量，并成为导致死亡的重要原因之一，糖尿病中过高的血糖水平导致患者出现多尿、多饮和多食的典型症状，糖尿病的并发症如肾损伤、糖尿病酮酸中毒和心脏病等可危及生命。目前已批准上市的口服降糖药包括磺酰脲类、双胍类、噻唑垸二酮类(TZDs)、α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、二肽基肽酶抑制剂(DPP
‑
IV)、钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT
‑
2)抑制剂等类药物。然而，以上这些降糖药均有副作用，如低血糖，体重增加，胃肠道不适，水肿，心血管风险和泌尿生殖道感染等。因此，开发安全性高且口服有效的新型抗II型糖尿病药物一直是药物化学家努力的方向。
[0004]游离脂肪酸(FFA)在新陈代谢的多个方面发挥关键作用，包括在禁食状态下作为胰腺β细胞增强胰岛素对葡萄糖应答的“导火索”，并作为脂质合成的起点。最初，GPR40是先以一个孤儿受体的形式从人类基因组中发现的。GPR40，又称为FFA1受体，是G蛋白偶联受体(GPCRs)家族的一员，主要分布于胰岛β细胞(Itoh,Y等.Nature.2003,422,173)和肠内分泌细胞I，K和L细胞(Edfalk,S等.Diabetes 2008,57,2280)。还有研究显示，GPR40在脑内也有分布，其作用可能与疼痛调节有关(Nakamoto,K等.Brain Res.2012,1432,74)。GPCRs是一类具有七次跨膜结构域的膜蛋白，能对多种配体分子产生应答，从而激活细胞内的信号转导通路，对实现多种生理机能至关重要。GPR40的内源性激动剂为中、长链脂肪酸,如癸酸、软质酸、油酸、二十二碳六烯酸等。急性的脂肪内源性激动剂与GPR40结合后，能够通过Gq/IP3通路，导致钙流增加，促进胰岛素分泌。一些合成的GPR40激动剂不仅能够激活Gq/IP3通路，还能够激活Gs/cAMP通路，从而导致GLP
‑
1和GIP的释放，进而达到降血糖的目的。
[0005]基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血脂、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)及其他适应症如中风。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造GPR40激动剂化合物，具有非常重要的研究价值和应用前景。
[0006]目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2015020184A1、WO2015119899A1、WO2018181847A1等。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]环A为环烷基或杂环基；
[0011]环B为环烷基或杂环基；
[0012]V1、V2、V3和V4相同或不同，且各自独立地为C(R
a
)或N；
[0013]L1为
‑
(CR0R
00
)
m
‑
；
[0014]L2选自共价键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
和
‑
S
‑
；
[0015]X1、X2和X3相同或不同，且各自独立地为C(R
b
)或N；
[0016]R
1a
和R
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氰基、
‑
OR
6a
、
‑
(CR
g
R
h
)
r
‑
OR
6b
、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
和
‑
OR
6c
中的一个或多个取代基所取代；
[0017]或者R
1a
和R
1b
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7c
R
7d
、
‑
OR
6d
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0018]R
2a
和R
2b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、
‑
OR
6e
、
‑
(CR
i
R
j
)
r
‑
OR
6f
、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7e
R
7f
和
‑
OR
6g
中的一个或多个取代基所取代；
[0019]或者R
2a
和R
2b
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7g
R
7h
、
‑
OR
6h
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0020]或者R
1a
和R
1b
之一、R
2a
和R
2b
之一与其各自相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A为环烷基或杂环基；环B为环烷基或杂环基；V1、V2、V3和V4相同或不同，且各自独立地为C(R
a
)或N；L1为
‑
(CR0R
00
)
m
‑
；L2选自共价键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
和
‑
S
‑
；X1、X2和X3相同或不同，且各自独立地为C(R
b
)或N；R
1a
和R
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氰基、
‑
OR
6a
、
‑
(CR
g
R
h
)
r
‑
OR
6b
、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
和
‑
OR
6c
中的一个或多个取代基所取代；或者R
1a
和R
1b
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7c
R
7d
、
‑
OR
6d
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
2a
和R
2b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、
‑
OR
6e
、
‑
(CR
i
R
j
)
r
‑
OR
6f
、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7e
R
7f
和
‑
OR
6g
中的一个或多个取代基所取代；或者R
2a
和R
2b
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7g
R
7h
、
‑
OR
6h
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者R
1a
和R
1b
之一、R
2a
和R
2b
之一与其各自相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各个R4相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、氧代基、烷基、
‑
NR
8h
R
8i
、
‑
C(O)R
9e
、
‑
C(O)OR
6y
、
‑
OC(O)R
9f
、
‑
C(O)NR
8j
R
8k
、
‑
NR
8m
C(O)R
9g
、
‑
NR
8n
C(O)OR
6o
、
‑
OR
6z
、
‑
(CR
oL
R
L
)
r
‑
OR
6rr
、
‑
S(O)
p
R
10c
、
‑
S(O)
p
NR
8p
R
8q
、
‑
NR
8r
S(O)
p
R
10r
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CR
pp
R
qq
)
r
‑
环烷基、
‑
(CR
r3
R
r4
)
r
‑
杂环基、
‑
(CR
ss
R
tt
)
r
‑
芳基和
‑
(CR
uu
R
vv
)
r
‑
杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7w
R
7o
、
‑
OR
6ss
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者两个R4与其相连的原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
12e
R
12f
、
‑
OR
6zz
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R5相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、氧代基、烷基、
‑
NR
8a
R
8b
、
‑
C(O)R
9a
、
‑
C(O)OR
6n
、
‑
OC(O)R
9b
、
‑
C(O)NR
8c
R
8d
、
‑
NR
8e
C(O)R
9c
、
‑
NR
8f
C(O)OR
6p
、
‑
OR
6q
、
‑
(CR
m
R
n
)
r
‑
OR
6r
、
‑
S(O)
p
R
10a
、
‑
S(O)
p
NR
8ee
R
8ff
、
‑
NR
8g
S(O)
p
R
10b
、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CR
p
R
q
)
r
‑
环烷基、
‑
(CR
r1
R
r2
)
r
‑
杂环基、
‑
(CR
s
R
t
)
r
‑
芳基和
‑
(CR
u
R
v
)
r
‑
杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7u
R
7v
、
‑
OR
6s
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
a
在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、
‑
OR
6t
、
‑
NR
14a
R
14b
、
‑
C(O)R
9d
、
‑
C(O)NR
14c
R
14d
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
b
在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、
‑
NR
11a
R
11b
、
‑
C(O)R
12a
、
‑
C(O)OR
6u
、
‑
OC(O)R
12b
、
‑
C(O)NR
11c
R
11d
、
‑
OR
6v
、
‑
(CR
y
R
z
)
r
‑
OR
6w
、
‑
S(O)
p
R
13
、
‑
S(O)
p
NR
11e
R
11f
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7x
R
7y
、
‑
OR
6x
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
c
、R
8e
、R
8f
、R
8g
和R
8r
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
6d
、R
6e
、R
6f
、R
6g
、R
6h
、R
6n
、R
6o
、R
6p
、R
6q
、R
6r
、R
6rr
、R
6s
、R
6ss
、R
6t
、R
6u
、R
6v
、R
6y
、R
6z
、R
6zz
、R
6w
和R
6x
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、氧代基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；R
7a
、R
7b
、R
7c
、R
7d
、R
7e
、R
7f
、R
7g
、R
7h
、R
7u
、R
7v
、R
7x
、R
7y
、R
7w
、R
7o
、R
8a
、R
8b
、R
8h
、...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊兴，何卫明，瞿健，刘继红，杨方龙，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：