【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异色胺神经可塑剂及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求2020年6月10日提交的美国临时申请第63/037,478号和2020年8月26日提交的美国临时申请第63/070,502号的权益,这两项申请均通过引用以其整体并入本文。
[0002]本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包括此类化合物的药物组合物和药物、以及使用此类化合物用于治疗将受益于促进神经元生长和/或改善神经元结构的病状、疾病或病症的方法。
技术介绍
[0003]在患有神经系统疾病和病症的个体的脑中已经观察到改变的突触连接性和可塑性。神经可塑剂(psychoplastogens)通过涉及激活AMPA受体、原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)的机制促进神经元生长并改善神经元结构。这些生物靶标的调节剂,诸如例如氯胺酮、东莨菪碱、N,N
‑
二甲基色胺(DMT)和雷帕替奈已经证明具有神经可塑剂性质。例如,氯胺酮能够纠正与神经系统疾病和病症相关联的神经元结构的有害变化。此类结构变化包含,例如,前额叶皮层 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:其中:R1为每个R8和R9独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R8和R9与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基;R
10
‑
R
13
各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
10
‑
R
13
中的两个与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基;R
14
和R
15
各自独立地为氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
14
和R
15
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;或者R
13
和R
14
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;p为0
‑
4;R2和R3各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R2和R3与它们所连接至的原子结合在一起以形成环烷基或杂环烷基,其中每个环烷基和杂环烷基任选地被取代;X4为N或CR4;X5为N或CR5;X6为N或CR6;X7为N或CR7;其中R4‑
R7各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(=O)R
a
、
‑
S(=O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(=O)2R
a
、
‑
S(=O)2NR
b
R
c
、
‑
C(=O)R
a
、
‑
OC(=O)R
a
、
‑
C(=O)OR
b
、
‑
OC(=O)OR
b
、
‑
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
OC(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)R
a
、
‑
NR
b
C(=O)OR
b
、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R4和R5、R5和R6或R6和R7中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选
地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基);并且每个R
a
‑
R
c
独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代;或者R
b
和R
c
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基,条件为:(a)如果p为0或1,R
12
和R
13
为H,并且R2和R3各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,则X4‑
X7中的至少一个为N;(b)如果p为0,R
12
为H,R
13
为烷基,并且R2和R3各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,则X4‑
X7中的至少一个为N;并且(c)如果R
13
和R
14
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基,并且R2和R3各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,则X4‑
X7中的至少一个为N。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R2和R3与它们所连接至的原子结合在一起以形成5元、6元或7元杂环烷基或5元、6元或7元环烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述5元、6元或7元杂环烷基选自二氧戊环基、二氧杂环己烷基、四氢吡喃基、二氧杂环庚烷基和氧杂环庚烷基,或者所述5元、6元或7元环烷基选自环戊基、环己基和环庚基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中式(II)的所述化合物具有式(IIA)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:其中:R
12
和R
13
各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
12
和R
13
与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基;R
14
和R
15
各自独立地为烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
14
和R
15
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;或者R
13
和R
14
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;X4为N或CR4;X5为N或CR5;
X6为N或CR6;X7为N或CR7;其中R4‑
R7各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(=O)R
a
、
‑
S(=O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(=O)2R
a
、
‑
S(=O)2NR
b
R
c
、
‑
C(=O)R
a
、
‑
OC(=O)R
a
、
‑
C(=O)OR
b
、
‑
OC(=O)OR
b
、
‑
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
OC(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)R
a
、
‑
NR
b
C(=O)OR
b
、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R4和R5、R5和R6或R6和R7中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基);并且每个R
a
‑
R
c
独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代;或者R
b
和R
c
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;Y1为CH2或O;Y2为CH2或O;q为1、2或3;条件为:(a)当q为3时,Y1或Y2中的至少一个为O或者X4‑
X7中的至少一个为N;并且(b)当q为2时,Y1或Y2中的至少一个为O。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中式(II)的所述化合物具有式(IIB)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:其中:R2和R3各自独立地为氢、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;其中R4‑
R7各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(=O)R
a
、
‑
S(=O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(=O)2R
a
、
‑
S(=O)2NR
b
R
c
、
‑
C(=O)R
a
、
‑
OC(=O)R
a
、
‑
C(=O)OR
b
、
‑
OC(=O)OR
b
、
‑
OC(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)R
a
、
‑
NR
b
C(=O)OR
b
、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R4和R5、R5和R6或R6和R7中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基);每个R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
b
和R
c
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;
R
12
和R
13
各自独立地为卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
12
和R
13
与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基;R
14
和R
15
各自独立地为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
14
和R
15
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;并且p为0
‑
2。6.根据权利要求5所述的化合物,其中p为0。7.根据权利要求5所述的化合物,其中R2和R3各自独立地为氢或C1‑
C6烷基。8.根据权利要求7所述的化合物,其中R2和R3各自为氢,或者R2为氢并且R3为
‑
CH3。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中式(II)的所述化合物具有式(IIC)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:其中:X4为N或CR4;X5为N或CR5;X6为N或CR6;X7为N或CR7;其中X4‑
X7中的至少一个为N;其中R4‑
R7各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(=O)R
a
、
‑
S(=O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(=O)2R
a
、
‑
S(=O)2NR
b
R
c
、
‑
C(=O)R
a
、
‑
OC(=O)R
a
、
‑
C(=O)OR
b
、
‑
OC(=O)OR
b
、
‑
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
OC(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)R
a
、
‑
NR
b
C(=O)OR
b
、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R4和R5、R5和R6或R6和R7中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基);每个R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代;或者R
b
和R
c
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;R
12
和R
13
各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选地被取代,其中R
12
和R
13
中的至少一个为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基;
或者R
12
和R
13
与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基;R
14
和R
15
各自独立地为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
14
和R
15
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。10.根据权利要求1至4或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R
12
和R
13
各自独立地为氢、卤素或任选地取代的烷基,其中R
12
和R
13
中的至少一者为卤素或任选地取代的烷基。11.根据权利要求1至4、9或10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R
12
为氢或任选地取代的烷基,并且R
13
为任选地取代的烷基。12.根据权利要求1至4、9或10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R
12
为氢并且R
13
为甲基,R
12
和R
13
各自为氢,或者R
12
和R
13
各自为甲基。13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:R1为14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:R1为15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R
12
和R
13
与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基。16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:R1为17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中式(II)的所述化合物具有式(IID)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中:X4为N或CR4;X5为N或CR5;X6为N或CR6;X7为N或CR7;其中X4‑
X7中的至少一个为N;其中R4‑
R7各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(=O)R
a
、
‑
S(=O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(=O)2R
a
、
‑
S(=O)2NR
b
R
c
、
‑
C(=O)R
a
、
‑
OC(=O)R
a
、
‑
C(=O)OR
b
、
‑
OC(=O)OR
b
、
‑
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
OC(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)R
a
、
‑
NR
b
C(=O)OR
b
、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R4和R5、R5和R6或R6和R7中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基);每个R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代;或者R
b
和R
c
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;R
14
和R
15
各自独立地为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
14
和R
15
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;条件为如果:(a)X7为N,并且X4‑
X6为CR4‑
CR6,则R5为F、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基;(b)X6为N,X4为CR4,X5为CR5,并且X7为CR7,则R5为H、F、Cl、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基;(c)X5和X7各自为N,X4为CR4,并且X6为CR6,则R4为H、F、Br、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
NO2、杂烷基、卤代烷基和环烷基;(d)X4和X6各自为N,X5为CR5,并且X7为CR7,则R7为H、F、Br、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
NO2、烷基、卤代烷基和环烷基;并且(e)X4为N,并且X5‑
X7为CR5‑
CR7,则R7为H、F、Cl、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
NO2、烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基。18.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R
11
和R
12
与它们所连接至的原子结合在一起以形成环烷基,其中所述环烷基为环A,其中环A任选地被取代。19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述环A为环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中所述环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选地被取代。20.根据权利要求1至3、18或19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中式(II)的所述化合物具有式(IIE)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中:环A为R
14
和R
15
各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R
14
和R
15
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基;X4为N或CR4;X5为N或CR5;X6为N或CR6;X7为N或CR7;其中R4‑
R7各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(=O)R
a
、
‑
S(=O)2R
a
、
‑
NO2、
‑
NR
b
R
c
、
‑
NHS(=O)2R
a
、
‑
S(=O)2NR
b
R
c
、
‑
C(=O)R
a
、
‑
OC(=O)R
a
、
‑
C(=O)OR
b
、
‑
OC(=O)OR
b
、
‑
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
OC(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)NR
b
R
c
、
‑
NR
b
C(=O)R
a
、
‑
NR
b
C(=O)OR
b
、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代;或者R4和R5、R5和R6或R6和R7中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基);并且每个R
a
‑
R
c
独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基,其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代;或者R
b
和R
c
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。21.根据权利要求1至3或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:R1为22.根据权利要求1至3或18至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:
R1为23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4‑
R7各自独立地选自氢、卤素、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基、卤代烷基、C3‑
C5环烷基或C2‑
C4杂环烷基,或者R4和R5、R5和R6或R6和R7中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元杂环烷基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4‑
R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OC(CH3)3、
‑
OC3‑
C5环烷基、
‑
CF3、
‑
OCF3和
‑
NR
b
R
c
,其中R
b
和R
c
与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基,或者R5和R6与它们所连接至的原子结合在一起以形成在环中含有至少一个O原子的6元杂环烷基。25.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为CR4;X5为CR5;X6为CR6;X7为CR7;并且R4‑
R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、26.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为N;X5为CR5;X6为CR6;X7为CR7;并且R5‑
R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、27.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为CR4;X5为N;X6为CR6;X7为CR7;并且
R4、R6和R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、28.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为CR4;X5为CR5;X6为N;X7为CR7;R4、R5和R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、29.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为CR4;X5为CR5;X6为CR6;X7为N;R4‑
R6各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、30.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为N;X5为CR5;X6为N;X7为CR7;并且R5和R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、31.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为CR4;X5为N;X6为CR6;X7为N;并且R4和R6各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、
32.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:X4为N;X5为CR5;X6为CR6;X7为N;并且R5和R6各自独立地选自H、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、33.根据权利要求1至26和28至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCF3、34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
CF3或
‑
OCF3。35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4、R6和R7各自为氢,并且R5为F、...
【专利技术属性】
技术研发人员:弗洛伦斯,
申请(专利权)人:德力克斯疗法有限公司,
类型:发明
国别省市:
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