喹啉化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及可被用作乳酸脱氢酶的抑制剂的喹啉衍生物(I)及其制备方法和用途。本发明专利技术还另外涉及包含该喹啉衍生物的药物组合物。还另外涉及包含该喹啉衍生物的药物组合物。还另外涉及包含该喹啉衍生物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
喹啉化合物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本专利技术要求享有于2022年1月21日向中国国家知识产权局提交的，申请号为202210083662.4，名称为“作为乳酸脱氢酶的抑制剂的氟取代的喹啉化合物及其用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0003]本专利技术涉及可被用作乳酸脱氢酶的抑制剂的喹啉衍生物及其制备方法和用途。本专利技术还另外涉及包含该喹啉衍生物的药物组合物。

技术介绍

[0004]乳酸脱氢酶(LDH)是一种四聚酶，属于2
‑
羟酸氧化还原酶家族，其能够增加丙酮酸转化为乳酸以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)H至NAD+的速率，通常被细胞用于无氧呼吸，因此是糖代谢通路中重要的限速酶之一。乳酸脱氢酶的两种不同亚基分别被两个独立的基因编码，即LDHA和LDHB。LDHA也被称为M亚基，主要见于骨骼肌中；LDHB也称为H亚基，主要见于心脏中。由于LDH是一种四聚酶，所以LDH也可以通过M和H亚基组成五种同工酶：LDH
‑
1(4H，主要见于心脏中)，LDH
‑
2(3H，1M，主要见于网状内皮系统中)，LDH
‑
3(2H，2M，主要见于肺中)，LDH
‑
4(1H，3M，主要见于肾脏中)和LDH
‑
5(4M，主要见于肝脏和横纹肌)。
[0005]肿瘤细胞的能量代谢的重要特征之一在于Warburg效应，即在正常氧含量下，葡萄糖代谢逐渐变得以糖酵解占主导；其中葡萄糖被转变成乳酸并产生三磷酸腺苷(ATP)。因此Warburg效应暗示肿瘤细胞对葡萄糖的利用由氧化磷酸化转变至糖酵解，该效应不仅增强了酵解作用，另外还抑制了线粒体的氧化磷酸化。
[0006]通过抑制LDHA和抑制或调控LDHB的表达有望抑制肿瘤细胞的能量代谢、增殖或侵袭，并且可能降低肿瘤细胞的耐药性。因此，本领域亟需获得以乳酸脱氢酶为靶点的药物。

技术实现思路

[0007]鉴于现有技术中存在的不足和/或本领域存在的需求，本专利技术的目的在于提供一种可被用作乳酸脱氢酶的抑制剂的化合物或其衍生物以及相关的药物组合物。该目的通过本申请在以下各个方面中说明的主题得以实现。
[0008]在第一方面，本专利技术提供了一种式(I)的化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物：
[0009][0010]其中，
[0011]Cy1表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的C3‑
20
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
20
芳基或5
‑
20元杂芳基，
[0012]R
a
可以各自彼此独立地选自下组：羧基、氨基羰基、C1‑
12
烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
CO
‑
C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
烷氧基、
‑
O
‑
C3‑
20
环烷基、
‑
O
‑3‑
14元杂环基、
‑
O
‑
C6‑
20
芳基、羟基氨基羰基、3
‑
14元杂环基、5
‑
20元杂芳基、C1‑
12
烷基磺酰基、C1‑
12
烷基磺酰氨基羰基，其中R
a
可以任选地进一步被氧代或被羟基、卤素、C3‑
20
环烷基或3
‑
14元杂环基取代，
[0013]Cy2表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
b
取代的3
‑
20元杂环基或C6‑
20
芳基或5
‑
20元杂芳基，
[0014]R
b
可以各自彼此独立地选自C1‑
12
烷基、C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
卤代烷氧基、卤素、氨基羰基、氰基、硝基、C1‑
12
烷氧羰基和/或氧代。
[0015]R1和R2可以各自彼此独立地选自下组：氢、C1‑
12
烷基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
烷基氨基、C3‑
20
环烷基、C3‑
20
环烷基C1‑
12
烷基、C1‑
12
卤代烷基C3‑
20
环烷基、C3‑
20
卤代环烷基、C6‑
20
芳基、3
‑
14元杂环基、C6‑
20
芳基
‑
C1‑
12
烷基、C1‑
12
烷氧基C1‑
12
烷基、氰基C1‑
12
烷基；或者，R1和R2可以与其连接的氮原子一起形成任选被卤素取代或氧代的3
‑
14元杂环基或任选被卤素取代的5至20元杂芳基。
[0016]在根据本专利技术的一些实施方案中，Cy1表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的C3‑
12
环烷基或3
‑
14元杂环基或C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基。优选地，R
a
可以彼此独立地选自羧基、氨基羰基、C1‑6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
CO
‑
C1‑
12
烷氧基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C3‑
12
环烷基、
‑
O
‑
C3‑
12
杂环基、
‑
O
‑
C6‑
14
芳基、羟基氨基羰基、3
‑
14元杂环基、5
‑
14元杂芳基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰氨基羰基、
‑
SO3H或
‑
SO3‑
C1‑6烷基，其中R
a
可以任选地进一步被氧代或被羟基、卤素、C3‑
12
环烷基或3
‑
14元杂环基取代。
[0017]优选地，Cy1表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噻二唑基、双环[2.2.1]庚基、环己基、苯并二氢吡喃基。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物：其中，Cy1表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的C3‑
20
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
20
芳基或5
‑
20元杂芳基，R
a
各自彼此独立地选自下组：羧基、氨基羰基、C1‑
12
烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
CO
‑
C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
烷氧基、
‑
O
‑
C3‑
20
环烷基、
‑
O
‑3‑
14元杂环基、
‑
O
‑
C6‑
20
芳基、羟基氨基羰基、3
‑
14元杂环基、5
‑
20元杂芳基、C1‑
12
烷基磺酰基、C1‑
12
烷基磺酰氨基羰基，其中R
a
可以任选地进一步被氧代或被羟基、卤素、C3‑
20
环烷基或3
‑
14元杂环基取代，Cy2表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
b
取代的3
‑
20元杂环基或C6‑
20
芳基或5
‑
20元杂芳基，R
b
各自彼此独立地选自C1‑
12
烷基、C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
卤代烷氧基、卤素、氨基羰基、氰基、硝基、C1‑
12
烷氧羰基和/或氧代。R1和R2各自彼此独立地选自下组：氢、C1‑
12
烷基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
烷基氨基、C3‑
20
环烷基、C3‑
20
环烷基C1‑
12
烷基、C1‑
12
卤代烷基C3‑
20
环烷基、C3‑
20
卤代环烷基、C6‑
20
芳基、3
‑
14元杂环基、C6‑
20
芳基
‑
C1‑
12
烷基、C1‑
12
烷氧基C1‑
12
烷基、氰基C1‑
12
烷基；或者，R1和R2可以与其连接的氮原子一起形成任选被卤素取代或氧代的3
‑
14元杂环基或任选被卤素取代的5至20元杂芳基。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物，其中Cy1表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的C3‑
12
环烷基或3
‑
14元杂环基或C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；优选地，Cy1表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噻二唑基、双环[2.2.1]庚基、环己基、苯并二氢吡喃基；更优选地，Cy1表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
a
取代的苯基、吡啶基、噻唑基、双环[2.2.1]庚基、环己基、苯并二氢吡喃基；还更优选地，Cy1表示被一个、两个或更多个R
a
取代的苯基、吡啶
‑2‑
基、噻唑
‑2‑
基、双环[2.2.1]庚
‑1‑
基、环己基或苯并二氢吡喃基；和R
a
彼此独立地选自羧基、氨基羰基、C1‑6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
CO
‑
C1‑
12
烷氧基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C3‑
12
环烷基、
‑
O
‑
C3‑
12
杂环基、
‑
O
‑
C6‑
14
芳基、羟基氨基羰基、3
‑
14元杂环基、5
‑
14元杂芳基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰氨基羰基、
‑
SO3H或
‑
SO3‑
C1‑6烷基，其中R
a
任选地进一步被氧代或被羟基、卤素、C3‑
12
环烷基或3
‑
14元杂环基取代；优选地，R
a
彼此独立地选自
羧基、氨基羰基、C1‑6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、
‑
CO
‑
C1‑
12
烷氧基、C1‑6烷氧基、
‑
O
‑
C3‑
12
环烷基、
‑
O
‑
C3‑
12
杂环基、
‑
O
‑
C6‑
14
芳基、羟基氨基羰基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基磺酰氨基羰基、
‑
SO3H或
‑
SO3‑
C1‑6烷基，其中R
a
任选地进一步被氧代或被羟基、氟、氯、溴、氧杂环丁基或环丁基取代；更优选地，R
a
彼此独立地选自羧基、二氟苯氧基、二氟环己基氧基、5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基、5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基、2H
‑
四氢吡喃基、2H
‑
四氢吡喃
‑4‑
基氧基、羟基氨基羰基、1H
‑
四唑基、吗啉基、吗啉基甲基、甲磺酰基、甲磺酰氨基羰基、2
‑
羟基
‑
3,4
‑
二氧代环丁烷基、1
‑
羟基
‑
2,2,2
‑
三氟乙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基哌啶基氧基、氧杂环丁烷基哌嗪基、环丁基哌啶基氧基、羟基二氧代环丁基和/或羟基异噁唑基；还更优选地，R
a
彼此独立地选自羧基、3,5
‑
二氟苯氧基、4,4
‑
二氟环己基氧基、5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基、5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基、2H
‑
四氢吡喃
‑4‑
基、2H
‑
四氢吡喃
‑4‑
基氧基、羟基氨基羰基、1H
‑
四唑
‑5‑
基、吗啉
‑4‑
基、吗啉
‑4‑
基甲基、甲磺酰基、甲磺酰氨基羰基、2
‑
羟基
‑
3,4
‑
二氧代环丁烷
‑1‑
基、1
‑
羟基
‑
2,2,2
‑
三氟乙基、环丁基、氧杂环丁烷
‑3‑
基、1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑4‑
基氧基、4
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
基、1
‑
环丁基哌啶
‑4‑
基氧基、2
‑
羟基
‑
3,4
‑
二氧代环丁基和/或3
‑
羟基异噁唑
‑5‑
基。3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物，其中，Cy2表示未取代的或任选被一个、两个或更多个R
b
取代的3

【专利技术属性】
技术研发人员：许柯，鲜于安今，李德尧，吴筱星，潘伟，周世强，
申请(专利权)人：深圳默元生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：