噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物及其用法制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域。特别是，本发明专利技术涉及一种噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物，及其作为治疗，改善和预防心血管疾病的疗法。改善和预防心血管疾病的疗法。

【技术实现步骤摘要】
噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物及其用法
[0001]相关申请的交互参照
[0002]本申请请求2015年4月30日提交的美国临时专利申请No.62/155，231的优先权，其全部内容被纳入此处作为参照。


[0003]本专利技术属于药物化学领域。特别是，本专利技术涉及一种噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物，及其作为治疗，改善和预防心血管疾病的疗法。
[0004]背景
[0005]噻吩并吡啶化合物被广泛用作抗血小板试剂，来预防心脏病发作和中风。在该类别中，氯吡格雷(Plavix)，噻氯匹定(Ticlid)和普拉格雷(Effient)为三种常用的前体药物。这些试剂要求多态细胞色素(P450)介导的氧化生物激活。该氧化生物激活导致治疗效果起效缓慢和一些不良反应，包括中性粒细胞减少症和血栓性血小板减少性紫癜。
[0006]因此需要一种改进的抗血小板试剂，且无需多态细胞色素(P450)介导的氧化生物激活。

技术实现思路

[0007]氯吡格雷(Plavix)，噻氯匹定(Ticlid)和普拉格雷(Effient)属于噻吩并吡啶化合物的类别，被广泛用作抗血小板试剂来预防心脏病发作和中风。然而，这些试剂具有一些严重的缺点，包括缺乏反应、毒性和过度出血。这些缺点实际上是与其为前体药物，需要多态细胞色素P450酶(P450s)的氧化激活密切相关。
[0008]为了克服与噻吩并吡啶化合物(氯吡格雷(Plavix)，噻氯匹定(Ticlid)和普拉格雷(Effient))相关的缺点，本专利技术提供一种噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。可以预见的是，本专利技术的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物能够在存在内源性谷胱甘肽(GSH)的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物(例如，活性噻吩并吡啶代谢物能够抗血小板聚集)且无需P450的生物激活。这种做法不仅绕过P450的氧化生物激活过程，还可避免许多与噻吩并吡啶药物相关的缺点。例如，本专利技术的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物提高剂量一致性，这是由于从共轭物生成的活性代谢物可以被预测。此外，可以预见的是，使用本专利技术的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物作为抗血小板试剂可减少毒性，且毒性不会通过硫醇交换反应而产生。此外，本专利技术的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物治疗起效时间被缩短，使出现急性心血管病患者大大受益。例如，噻吩并吡啶的标准治疗方案需要连续向患者给药3
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5天，只有一小部分摄取的噻吩并吡啶被转化为活性代谢物。相反，本专利技术的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物将在不到5分钟内释放高产量的活性代谢物。此外，可以预见的是，本专利技术的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物具有优越及稳定的活性代谢物，因此可以用来定量生成活性代谢物，用于在体外基础与临床研究。
[0009]因此，在一些实施例中，本专利技术提供一种噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物，能够克服与广泛用作抗血小板试剂的噻吩并吡啶化合物(如氯吡格雷(Plavix)，噻氯匹定
(Ticlid)和普拉格雷(Effient))相关的缺点。
[0010]本专利技术不局限于特定的噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物。在一些实施例中，噻吩并吡啶化合物的混合二硫共轭物是由配方I被示出：
[0011]包括药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前体药物，其中R4从由以下构成的组中被选出：具脂肪族和/或芳香族取代基的酯基部分，具脂肪族和/或芳香族取代基的酮基部分，具脂肪族和/或芳香族取代基的酰胺基部分。
[0012]配方I并不限于特定的化学部分R1、R2、R3、R4。在一些实施例中，R1，R2，R3和R4各自独立地包括任何化学部分，通过与内源性谷胱甘肽(GSH)相互作用，使产生的化合物生成活性噻吩并吡啶代谢物(例如，能够抗血小板活化的活性噻吩并吡啶代谢产物)。在一些实施例中，R1，R2，R3和R4各自独立地包括任何化学部分，使化合物能够在存在内源性谷胱甘肽(GSH)的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物且无需P450的生物激活。在一些实施例中，R1，R2，R3和R4各自独立地包括任何化学成分，使产生的化合物能够治疗、改善或预防心血管疾病(如冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病)患者，例如对抗血小板试剂(如氯吡格雷、噻氯匹定，和普拉格雷)有反应的人。在一些实施例中，R1，R2，R3和R4各自独立地包括任何化学部分，使化合物能够抑制血小板聚集，例如，通过阻断ADP受体改变血小板膜的功能(例如，从而防止糖蛋白IIb/IIIa受体使血小板与纤维蛋白原结合的构象变化)。在一些实施例中，R1，R2，R3和R4各自独立地包括任何化学部分，通过与P2Y
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受体不可逆结合使产生的化合物能够减少血小板聚集(“聚丛”)。
[0013]该混合二硫共轭物不限于特定的配方I中的立体化学构型在一些实施例中，与R4取代基连接的双键是Z或顺式构型。例如，在一些实施例中，配方I由以下立体化学构型中的任何一个被表示：
[0014][0014]在一些实施例中，C7碳是外消旋的，R或S构型。例如，在一些实施例中，配方I由以下立体化学构型中的任何一个被表示：
[0015]在一些实施例中，C7碳是外消旋的，R或S构型。例如，在一些实施例中，配方I由以下立体化学构型中的任何一个被表示：
[0016]在一些实施例中，配方I中包含的化合物含有一个或多个立体化学构型，用于双键连接至R4取代基(例如Z或顺式构型)，C7碳(例如外消旋的，R或S构型)，和C4碳(例如外消旋的，R或S构型)。
[0017]在一些实施例中，配方I中包含的化合物为药学上可接受的盐形式。例如，在一些
实施例中，R4取代基与适用金属结合来形成盐(例如Li，Na，K等)(例如，
[0018])。例如在一些实施例中，R4取代基中具有含正电荷的氮部分(例如)，其与卤素(例如Cl
‑
，Br
‑
，F1
‑
等)由此生成铵盐(例如，(例如)(例如)。
[0019]在一些实施例中，R1从由以下构成的组中被选出：
[0020][0021][0022]在一些实施例中，R2从由以下构成的组中被选出：
[0023][0024][0025]在一些实施例中，R3是吸电子基。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3选自Cl，Br，I，F，CN，NO2，CF3，H，OCH3。在一些实施例中，R3选自类似三氟甲基组的卤化烃基组；羧基组；类似甲氧羰基组的烷氧羰基组；类似苯氧基组的芳氧基羰基组；类似乙酰基的abn酰基组；类似乙酰氧基组的酰氧基组；氰基组；芳基组；1
‑
烯基组；硝基组；磺基组；链烷磺酰基组；链烷亚磺酰基组；和烷氧磺酰基组。
[0026]在一些实施例中，R4是任何形式的盐。
[0027]在一些实施例中，R4选自：
[0028][0029][0030][0031][0032][0033]在一些实施例中，配方I中包含的化合物以独立的形式具稳定性。
[0034]在一些实施例中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，具有式I:或其药学上可接受的盐，其中R1从由以下构成的组中被选出：
‑
CO
‑
OCH3和其中R2从由以下构成的组中被选出：其中R3从由以下构成的组中被选出：Cl,Br,I和F；和R4从由以下构成的组中被选出：
‑
COCH3,
‑
COCH2CH3和
‑
COCF3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，用于式I的立体化学构型从由以下构成的组中被选出：
3.一种药物组合物，包括权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体。4.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗，改善，或预防患者的心血管疾病的药物中的用途，其中所述药物经口服施用或静脉施用，和其中所述心血管疾病为冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、或心脑血管疾病。5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述化合物用于使血小板聚集减少，其通过与P2Y
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受体不可逆结合发生和/或其通过阻断ADP受体发生，并且其中所述化合物用于在存在内源性谷胱甘肽的情况下产生活性噻吩并吡啶代谢物且无需P450的生物激活。6.根据权利要求4或5所述的用途，还包括：共同使用从由以下构成的组中选出的至少一种试剂用于制备用于治疗，改善，或预防心血管疾病的药物：HMG
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【专利技术属性】
技术研发人员：张浩明，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：