一种6-甲氧基萘甲醛的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种由６－甲氧基（或羟基）萘甲酸，经成酯（成醚）、酰肼化、氧化制备６－甲氧基萘甲醛的方法。本发明专利技术的特点是成酯反应以硫酸二甲酯为酯化（醚化）剂，以甲醇作反应溶剂，生成的硫酸起催化作用并维持反应在酸性状态下进行。由于甲醇与硫酸二甲酯具有相同的－ＯＣＨ－［３］基因，从而打破了可逆反应平衡，使反应向成酯方向进行，反应物几乎按理论量转化为产物。成酯（成醚）、酰肼化、氧化三步反应条件温和，产品质量好、后处理方便、简单、收率高，三步反应总收率为８０～８２％。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于有机合成和化学制药领域。涉及一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸经酯化(醚化)，酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛的方法。本专利技术主要用于消炎解热镇痛新药萘丁美酮的合成制备。《化学药学通报》1982年第2期第428页～439页和《印度化学会志》1982年第1期第46～51页中均涉及到一种由6-甲氧基-2-溴萘为原料经格氏反应制备6-甲氧基萘甲醛的方法。以上方法的不足之处是格氏试剂价格贵，成本高，格氏反应无水条件要求高，产物分离纯化困难，难以适应工业化生产。从理论上讲痕迹量水都会影响格氏试剂的制备。加之格氏试剂活性极强，在取代过程中极易产生副反应。以格氏试剂制备6-甲氧基萘甲醛经历了三个过程。即格氏试剂制备、取代和分解，这三个过程均易产生副反应。制备格氏试剂采用无水四氢呋喃，无水二甲基甲酰胺，在实际生产过程中很难达到完全无水。格氏反应以6-溴萘酚为原料，故首先要制备6-溴萘酚，其制备需要重金属锡和强腐蚀刺激剂溴素，溴素的单耗高，成本价高，对设备腐蚀严重，三废污染严重。本专利技术的目的是为避免上述方法的不足而提供一种原材料价格便宜，反应条件温和，产物分离纯化简便，产品质量好适宜工业化生产的制备6-甲氧基萘甲醛的方法。本专利技术的目的可以通过以下措施来实现。以6-甲氧基(或羟基)萘甲酸为原料，经酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛。酯化(醚化)反应是6-甲氧基萘甲酸在甲醇中与酯化(醚化)剂硫酸二甲酯反应，生成6-甲氧基萘甲酸甲酯，反 酯化反应是可逆反应，常规酯化反应均生成水，使反应很快达到平衡，故转化率低。本专利技术采用甲醇为溶剂增加了-OCH3基团的浓度，反应生成的硫酸起催化作用并维持反应在酸性条件下进行，从而打破了反应平衡，使反应向生成6-甲氧基萘甲酸甲酯的方向进行。硫酸二甲酯在这种条件下的二个-OCH3基均可参加反应。因而6-甲氧基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7为最佳。6-羟基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶1～2，以1∶1～1.2以最佳。加热回流状态下，反应0.5～8小时结束。将回流装置改成蒸馏装置，把溶剂甲醇直接从反应物料中蒸馏而去除得粗品。收集馏出的甲醇，直接用于下次反应容剂。水洗粗品干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收率98～100%。酰肼化反应是6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼在醇液中反应生成6-甲氧基萘甲酰肼。醇可以采用乙醇、异丙醇、丁醇、戌醇，以乙醇为最佳。6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼的克分子比为1∶1～1∶5，以1∶3为最佳。水合肼和醇的配比为1∶1～1∶5，以1∶3为佳。其反应式为 氧化反应是6-甲氧基萘甲酰肼与氨水，赤血盐水溶液在有机溶剂中反应生成6-甲氧基萘甲醛。赤血盐为氧化剂、氨水为催化剂。氨水、赤血盐水溶液与有机溶剂分为两相形成相转移反应。一边反应，一边将反应生成的醛溶解转移到有机相，从而避免了生成的醛被进一步氧化成酸，提高了产品质量和收率。有机相可以是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯最佳。其反应式为 6-甲氧基萘甲酰肼与赤血盐的克分子比为1∶2～1∶4，以1∶2.2为佳。6-甲氧基萘甲酰肼与浓度为20%的氨水的克分子比为1∶4～1∶9，以1∶5～1∶6为佳。下面将结合实施例作进一步详述实施例1由6-甲氧基-2-萘甲酸制备6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。将28g6-甲氧基-2-萘甲酸投入搪玻璃反应罐中加入甲醇140L，硫酸二甲酯9Kg，加毕、搅拌下升温回流2小时，回流毕减压蒸馏甲醇至近干，加入常水140L，搅拌分散后，离心过滤、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为白色或微黄色结晶性粉末，熔点128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇作下次反应溶剂。实施例2由6-羟基-2-萘甲酸制备6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。将37.6Kg6-羟基-2-萘甲酸投入搪玻璃反应罐中，加入甲醇150L，硫酸二甲酯15Kg，加毕，搅拌下升温回流6小时，回流毕，减压蒸馏甲醇至近干，加入常水150L，搅拌分散后，离心过滤、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为白色结晶性粉末，熔点128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇可直接套用。实施例3由6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯制备6-甲氧基-2-萘甲酰肼。将6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯30Kg，投入搪玻璃反应罐中，加入80%水含肼30Kg、乙醇80L，升温回流反应5小时以上，反应毕冷却至10℃以下，离心过滤、水洗、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酰肼。本品为白色或浅灰色针状结晶。熔点182～184℃，含量大于98%。实施例4由6-甲氧基-2-萘甲酰肼制备6-甲氧基-2-萘甲醛。将6-甲氧基-2-萘甲酰肼28Kg，甲苯360L，20%氨水60Kg，水160L，加入反应罐中，搅拌下于30℃左右，滴加赤血盐溶液(赤血盐94Kg溶于500L水中)，滴毕搅拌反应0.5小时，静置分层，有机相用5%盐酸50L，5%碳酸钠液50L，水100L，分别洗涤，静置分层得甲苯液。转入蒸馏罐中减压蒸馏，残留物放入盘中固化得产品，熔点78～80℃，含量大于96%，收率85%。本专利技术与现有技术比较具有以下显著优点1、反应条件温和。本专利技术中各步反应的反应条件都很温和，在常温常压下进行，对设备无特殊要求，在常规的搪玻璃反应罐中就可以完成。2、操作简便。本专利技术各步操作极为简便，尤其是酯化(醚化)、酰肼化，只通过常规回流便可完成，后处理很方便。3、产品质量好，收率高。本专利技术各步中间体质量好，收率高，酯化反应由可逆反应为不可逆反反应，且无副反应发生，按理论量转化。以6-甲氧基(或羟基)萘甲酸制备6-甲氧基萘甲醛，总收率为82%左右。4、本专利技术原材料易得，价格便宜，适宜于工业化规模生产。权利要求1.一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸制备6-甲氧基萘甲醛的方法；其特征在于6-甲氧基(或羟基)萘甲酸经酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛，即a6-甲氧基(或羟基)萘甲酸与硫酸二甲酯在甲醇中反应生成6-甲氧基萘甲酸甲酯；b6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼在醇液中反应生成6-甲氧基萘甲酰肼；c6-甲氧基萘甲酰肼与氨水、赤血盐水溶液在有机溶液中反应生成6-甲氧基萘甲醛。(1)反应式为2.一种如权利要求1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7为最佳，6-羟基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶1～2，以1∶1～1.2为最佳。3.一种如权项1和2所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其酯化(醚化)反应时加热至回流，搅拌反应0.5～4小时，蒸馏除去甲醇，经水洗、干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收集蒸馏出的甲醇作下次反应溶剂。4.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其酰肼化时的醇液是乙醇、异丙醇、丁醇、戎醇，以乙醇为最佳。5.一种如权项1和4所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼的克分子比为1∶1～1∶5，以1∶3为最佳，水合肼和醇的配比为1∶1～1∶5，以1∶3为佳。6.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯为最佳。7.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由６－甲氧基（或羟基）萘甲酸制备６－甲氧基萘甲醛的方法；其特征在于６－甲氧基（或羟基）萘甲酸经酯化（醚化）、酰肼化、氧化制得６－甲氧基萘甲醛，即：ａ：６－甲氧基（或羟基）萘甲酸与硫酸二甲酯在甲醇中反应生成６－甲氧基萘甲酸甲酯；ｂ：６－甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼在醇液中反应生成６－甲氧基萘甲酰肼；ｃ：６－甲氧基萘甲酰肼与氨水、赤血盐水溶液在有机溶剂中反应生成６－甲氧基萘甲醛。（１）：反应式为＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：张宗敏，陈长波，
申请(专利权)人：西南合成制药厂，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]