一种水溶性聚多肽光敏剂、制备方法及光动力治疗应用技术

本发明专利技术属于高分子载体合成及光动力治疗技术领域，公开了一种水溶性聚多肽光敏剂、制备方法及光动力治疗应用。该种光敏剂采用具有α

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性聚多肽光敏剂、制备方法及光动力治疗应用


[0001]本专利技术属于高分子载体和光动力治疗
，涉及一种水溶性聚多肽光敏剂、制备方法及在光动力治疗肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]光动力疗法(PDT)是一种治疗恶性肿瘤的时空可控方法，已广泛应用于临床治疗。光敏剂是PDT的核心元素，可在光照下诱导产生活性氧，从而促进肿瘤坏死或凋亡。光敏剂内源性结构特征决定了它们倾向于通过分子间π
‑
π叠加聚集，其中激发光的能量以非辐射跃迁的形式耗散。这种现象最终会导致聚集诱导猝灭(ACQ)现象，在高浓度状态下不可避免地导致荧光减弱和活性氧(ROS)生成减少，最终限制PDT的疗效。
[0003]目前已经报道了许多克服ACQ的策略，包括修饰传统的有机染料，构建超分子光敏剂，或将光敏剂偶联到聚合物载体(Angew.Chem.Int.Edit.2018,57,16354
‑
16358.该文献采用不可生物降解主链并引入了非治疗作用的笼形多面低聚倍半硅氧烷)。赋予光敏剂电荷也可以有效地避免分子聚集，改善光化学性质和ROS的生成。然而，对于大多数小分子光敏剂，其结构修饰位点通常是有限的。它们在临床应用中也存在靶向性的缺乏和体内循环时间短的问题。到目前为止，大多数涉及聚合物解决ACQ效应的策略都是基于具有随机卷曲结构的聚合物。众所周知，随机卷曲的聚合物可以在空间中自由旋转，增加了光敏剂聚集的可能性，这将降低PDT的效果。因此，我们设计了，减少PSs的不必要聚集。此外，α
‑
螺旋型聚合物也有助于细胞内化。
[0004]为了克服上述问题，我们通过N
‑
羧酸酐的开环聚合和侧链功能化反应，合成了一系列含光敏剂单元的水溶性聚多肽。在结构设计中，采用具有α
‑
螺旋结构的聚多肽作为主链，以限制聚合物链的自由旋转，减少了光敏剂不必要的聚集；引入季铵离子提供所需的水溶性和与细胞膜的亲和性；利用PEG片段增强体内循环。这些多肽具有优异的光物理性质和活性氧产生效率，并且不需要引入冗余的阻断基团来分离四苯基卟啉(TPP)单元，旨在最大限度地发挥多肽主链的生物学效应，所制备的聚多肽光敏剂具有增强的细胞内化和PDT疗效。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一是主要提供了一种含卟啉类光敏剂的聚多肽制备方法。
[0006]本专利技术的技术方案：
[0007]一种水溶性聚多肽光敏剂，结构如下：
[0008][0009]其中，8≤x+y≤50；20≤n≤500；
[0010]R1为：
[0011]R2为TPP的衍生物结构：
[0012]一种水溶性聚多肽光敏剂的制备方法，合成路线如下：
[0013][0014]其中，m代表多肽单元的聚合度，n代表聚乙二醇的聚合度，m＝x+y。具体包括以下步骤：
[0015](1)炔基卟啉的合成
[0016]对羟基苯甲醛、苯甲醛和吡咯投料摩尔比1:3:(4
‑
8)；首先将对羟基苯甲醛和苯甲醛溶解在丙酸中，保证对羟基苯甲醛的浓度为0.1
‑
0.15M，升温至130
‑
140℃，然后将吡咯逐滴滴入上述丙酸溶液中，控制滴入时间为30
‑
60min；搅拌反应1
‑
4h后，冷却至室温，加入1
‑
2倍丙酸体积的甲醇溶液，置于冰箱冷藏8
‑
16h；通过抽滤，冰甲醇洗涤3
‑
5次，收集粗产品滤渣；粗产品通过SiO2柱层析法进行洗脱，浓缩后得到紫色固体单羟基卟啉；将单羟基卟啉、溴丙炔和碳酸钾按照摩尔比1:(1
‑
3):1溶于四氢呋喃中，保证单羟基卟啉的浓度为0.02
‑
0.04M；搅拌24h后，浓缩后通过SiO2柱层析进行提纯得到紫色固体单炔基卟啉；将单炔基卟啉与醋酸锌按照摩尔比1:(5
‑
10)溶于混合溶剂，搅拌反应12
‑
24h，浓缩后通过SiO2柱层析进行提纯得到粉红色粉末炔基卟啉(锌)；其中，混合溶剂为体积比为4:1的二氯甲烷和甲醇；
[0017](2)炔基季铵盐的合成
[0018]将N,N
’‑
二甲基炔丙胺溶于乙醚中，浓度为4
‑
6M，将等当量的碘甲烷的乙醚溶液逐步滴入上述溶液中，搅拌12
‑
24h后，过滤得到白色固体炔基季铵盐；
[0019](3)γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸衍生的N
‑
羧酸酐的合成
[0020]将L
‑
谷氨酸和3
‑
氯
‑1‑
丙醇按照摩尔比1:(1.5
‑
2)混合，并在0℃下搅拌下，缓慢滴入浓硫酸，浓硫酸与L
‑
谷氨酸摩尔比为(1.1
‑
1.3):1，室温搅拌16
‑
24h，倒入碳酸氢钠溶液，碳酸氢钠与浓硫酸摩尔比为2:1；过滤后，将粗产物在体积比为1:1～2:1的异丙醇和水中重结晶；干燥后得到白色固体γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸酯；将γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸酯、三光气和环氧丙烷按照摩尔比1:(0.5
‑
3):(5
‑
10)溶于四氢呋喃中，γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸酯的浓度为0.1
‑
0.3M；室温搅拌10min
‑
2h后，溶液变成澄清状态，浓缩溶液，通过SiO2柱层析进行提纯得到无色透明粘稠物，即为γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸衍生的N
‑
羧酸酐；
[0021](4)叠氮功能化修饰的两亲聚多肽的合成
[0022]氮气保护下，将单甲醚聚乙二醇氨基和γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸衍生的N
‑
羧酸酐溶于N,N
’‑
二甲基甲酰胺中，其中聚乙二醇的聚合度n为20
‑
500，N
‑
羧酸酐和氨基的摩尔比为8
‑
50，N
‑
羧酸酐的浓度为0.1
‑
1M，反应时间为24
‑
36h；反应结束后，将溶液倒入10倍反应体系体积的混合溶剂，离心，乙醚洗涤3次，烘干后得到白色固体；进一步将白色固体溶于N,N
’‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水溶性聚多肽光敏剂，其特征在于，该水溶性聚多肽光敏剂的结构如下：其中，8≤x+y≤50；20≤n≤500；R1为：R2为TPP的衍生物结构：2.一种水溶性聚多肽光敏剂的制备方法，合成方法如下：其中，m代表多肽单元的聚合度，n代表聚乙二醇的聚合度，m＝x+y；具体包括以下步骤：(1)炔基卟啉的合成对羟基苯甲醛、苯甲醛和吡咯投料摩尔比1:3:(4
‑
8)；首先将对羟基苯甲醛和苯甲醛溶解在丙酸中，保证对羟基苯甲醛的浓度为0.1
‑
0.15M，升温至130
‑
140℃，然后将吡咯逐滴滴
入上述丙酸溶液中，控制滴入时间为30
‑
60min；搅拌反应1
‑
4h后，冷却至室温，加入1
‑
2倍丙酸体积的甲醇溶液，置于冰箱冷藏8
‑
16h；通过抽滤，冰甲醇洗涤3
‑
5次，收集粗产品滤渣；粗产品通过SiO2柱层析法进行洗脱，浓缩后得到紫色固体单羟基卟啉；将单羟基卟啉、溴丙炔和碳酸钾按照摩尔比1:(1
‑
3):1溶于四氢呋喃中，保证单羟基卟啉的浓度为0.02
‑
0.04M；搅拌24h后，浓缩后通过SiO2柱层析进行提纯得到紫色固体单炔基卟啉；将单炔基卟啉与醋酸锌按照摩尔比1:(5
‑
10)溶于混合溶剂，搅拌反应12
‑
24h，浓缩后通过SiO2柱层析进行提纯得到粉红色粉末炔基卟啉(锌)；其中，混合溶剂为体积比为4:1的二氯甲烷和甲醇；(2)炔基季铵盐的合成将N,N
’‑
二甲基炔丙胺溶于乙醚中，浓度为4
‑
6M，将等当量的碘甲烷的乙醚溶液逐步滴入上述溶液中，搅拌12
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24h后，过滤得到白色固体炔基季铵盐；(3)γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸衍生的N
‑
羧酸酐的合成将L
‑
谷氨酸和3
‑
氯
‑1‑
丙醇按照摩尔比1:(1.5
‑
2)混合，并在0℃下搅拌下，缓慢滴入浓硫酸，浓硫酸与L
‑
谷氨酸摩尔比为(1.1
‑
1.3):1，室温搅拌16
‑
24h，倒入碳酸氢钠溶液，碳酸氢钠与浓硫酸摩尔比为2:1；过滤后，将粗产物在体积比为1:1～2:1的异丙醇和水中重结晶；干燥后得到白色固体γ
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸酯；将γ
‑
(3
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氯丙基)
‑
L
‑
谷氨酸酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑楠，宋汪泽，徐翔，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：