杂环GLP-1激动剂制造技术

本公开文本涉及式(I)的GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环GLP
‑
1激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月28日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/112149的权益,将其通过引用以其整体并入本文。


[0003]本公文本涉及GLP
‑
1激动剂、药物组合物及其使用方法。

技术介绍

[0004]包括胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的肠促胰岛素代谢激素在葡萄糖稳态的调节中很重要。靶向此肠肽家族的药物诸如GLP
‑
1激动剂已显示抑制胰高血糖素的产生、降低胃运动以及增加饱腹感。
[0005]糖尿病是指一组以持续性高血糖症为特征的代谢障碍。作为最常见形式的2型糖尿病(T2DM)是一种获得性病症，其占糖尿病病例的超过90％。典型的发作出现在肥胖的成人或否则久坐的成人中并且开始出现胰岛素抵抗。尽管生活方式的改变可以用于有效管理这种障碍，但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病药物，尤其包含二肽基肽酶r/>‑
4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：指示如化合价所允许的任选单键或双键；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自C、CH和N，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的至少两个并且不超过四个是N；T1是C(＝O)OH、C(＝O)NH2、NHC(＝O)
‑
C1‑
C6烷基或羧酸生物电子等排体；T2是氢或任选地被以下取代的(C1‑
C6)烷基：(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)硫代烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、S(O)2(C1‑
C6烷基)、(C3‑
C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述(C3‑
C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基各自任选地被1
‑
4个R
T
取代；每个R
T
独立地选自OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)氰基烷基、(C1‑
C6)羟烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、氨基、(C1‑
C6)烷基氨基、和二(C1‑
C6)烷基氨基；L1是键或任选地被1
‑
3个R
L
取代的(C1‑
C3)亚烷基；L2是键、
‑
O
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
、或
‑
NH
‑
；每个R
L
独立地选自：卤素、(C1‑
C3)烷基和(C1‑
C3)卤代烷基；或位于相同或相邻碳原子上的一对R
L
与各自所附接的一个或多个原子一起形成(C3‑
C6)环烷基环；环A选自：(A
‑
1)、(A
‑
2)、(A
‑
3)、C6‑
C
10
亚芳基和5
‑
10元杂亚芳基；其中(A
‑
1)、(A
‑
2)和(A
‑
3)中的每一个具有以下示出的式：
并且其中mm表示与L2的附接点，并且nn表示与L3的附接点；并且其中所述C6‑
C
10
亚芳基和5
‑
10元杂亚芳基各自任选地被1
‑
4个R
T
取代，n1是0、1或2；m1和m2独立地是0或1；W1是CR
Y1
或N，条件是当L2是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
N(H)
‑
时，则W1是CR
Y1
；W2是CR
Y2
或N，条件是当L3是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(H)
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
时，则W2是CR
Y2
；另外的条件是当环A是(A
‑
1)并且m1和m2中的至少一个是0时，则W1和W2不同时是N；L
w
是(C1‑
C3)亚烷基；每次出现的R
Y
独立地选自卤素、CN、
‑
OH、氧代基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C3)烷氧基和(C1‑
C3)卤代烷氧基；R
Y1
和R
Y2
独立地选自氢、卤素、CN、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C3)烷氧基和(C1‑
C3)卤代烷氧基；或当W1是CR
Y1
并且W2是CR
Y2
时，所述R
Y1
和R
Y2
基团一起形成(C1‑
C4)亚烷基，其中所述(C1‑
C4)亚烷基的CH2单元之一任选地被选自O、S、NH和N(C1‑3)烷基的杂原子替代；L3选自
‑
O
‑
；
‑
S
‑
；
‑
C(R
a
R
a
)
‑
；
‑
N(H)
‑
；
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
；以及
‑
S(O)1‑2‑
，每次出现的R
a
独立地选自：氢、卤素、CN、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C3)烷氧基和(C1‑
C3)卤代烷氧基；或一对R
a
与各自所附接的碳原子一起形成(C3‑
C8)环烷基环；或当W2是CR
Y2
并且L3是
‑
C(R
a
R
a
)
‑
时，一个R
a
与R
Y2
组合以形成在W2与L3之间的双键，其中剩余的R
a
选自：氢、卤素、CN、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基和(C3‑
C8)环烷基；环B选自：(B
‑
I)、(B
‑
II)和(B
‑
III)：其中aa表示与L3的附接点；B1、B2和B3和B4中的每一个独立地选自CR1和N；B5和B8各自独立地选自：C和N，条件是：当L3是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(H)
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
并且环B是(B
‑
III)时，则B5是C，并且当L4是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(H)
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
并且环B是(B
‑
III)时，则B8是C；B6、B7和B9中的每一个独立地选自O、S、CR1、NR
N
和N，
(B
‑
III)中的每个独立地是单键或双键，条件是B5、B6、B7、B8和B9中的至少一个是独立地选择的杂原子，B5、B6、B7、B8和B9中的至少一个是C或CR1，并且包含B5、B6、B7、B8和B9的环是杂芳基；B
11
、B
12
和B
13
和B
14
中的每一个独立地选自CR1、C和N；B
15
和B
16
中的每一个独立地是C或N；B
17
和B
20
中的每一个独立地是O、S、C、CR1、NR
N
或N；B
18
和B
19
中的每一个独立地是O、S、C、CR1、NR
N
、N或不存在，条件是B
18
和B
19
中只有一个可以不存在；(B
‑
IV)中的每个独立地是单键或双键，条件是：(B
‑
IV)中的6元环和5元环都是芳族环，当L3是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(H)
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
并且环B是(B
‑
IV)时，则直接附接至L3的环B环原子是C，并且当L4是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(H)
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
并且环B是(B
‑
IV)时，则直接附接至L4的环B环原子是C；每个R1选自氢、卤素、CN、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基；(C1‑
C3)烷基(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C3)烷基(3至5元杂环烷基)和
‑
C(O)NR2R3；每个R2和R3独立地选自氢和(C1‑
C6)烷基；每个R
N
选自氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、C(＝O)(C1‑
C6)烷基、S(O)2(C1‑
C6)烷基和C(＝O)O(C1‑
C6)烷基；L4选自：
‑
C(R
c
R
c
)
‑
；
‑
O
‑
；
‑
S
‑
；
‑
N(H)
‑
；
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
；和
‑
S(O)1‑2‑
，L5选自：键；
‑
C(R
c
R
c
)
‑
；
‑
O
‑
；
‑
S
‑
；
‑
N(H)
‑
；
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
；和
‑
S(O)1‑2‑
，条件是当L4是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(H)
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
时，则L5是键、
‑
C(R
c
R
c
)
‑
、
‑
C(＝O)或
‑
S(O)1‑2‑
，并且条件是当L5是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(H)
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
时，则L4是
‑
C(R
c
R
c
)
‑
、
‑
C(＝O)或
‑
S(O)1‑2‑
，每次出现的R
c
独立地选自：氢、卤素、CN、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C3‑
C8)环烷基、(C1‑
C3)烷氧基和(C1‑
C3)卤代烷氧基；或一对R
c
与各自所附接的碳原子一起形成(C3‑
C8)环烷基环；环C选自苯基、5至6元杂芳基、(C3‑
C6)环烷基、(C5‑
C
10
)双环烷基、5至10元双环杂芳基、和3至6元杂环烷基；每个R
b
独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、卤素、(C3‑
C6)环烷基和CN；并且b是选自0
‑
3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X8是C；并且X5是C。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X3是C。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中X2是N。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中X4是N。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中X2是N；X3是C；并且X4是N。
7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中X7是CH。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中X8、X5和X3是C；X2和X4是N；X7是CH；并且X1和X6独立地是CH或N。9.根据权利要求8所述的化合物，其中X1和X6是CH。10.根据权利要求8所述的化合物，其中X1是N；并且X6是CH。11.根据权利要求8所述的化合物，其中X1是CH；并且X6是N。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中T1是C(＝O)OH。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，其中T2是被(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基取代的(C1‑
C3)烷基。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，其中T2是被(C3‑
C6)环烷基或3至6元杂环烷基取代的(C1‑
C3)烷基。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中T2是被3至6元杂环烷基取代的(C1‑
C3)烷基。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中T2是被4至6元杂环烷基取代的(C1‑
C3)烷基。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中T2是被氧杂环丁烷基取代的(C1‑
C3)烷基。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中T2是19.根据权利要求18所述的化合物，其中中的立体中心具有(S)
‑
构型。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中L2是键。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，其中L1是CH2。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中L1是CH2；并且L2是键。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中环A是24.根据权利要求23所述的化合物，其中m1是1。25.根据权利要求23或24所述的化合物，其中m2是1。26.根据权利要求23或24所述的化合物，其中m2是0。27.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，其中环A是
28.根据权利要求1
‑
24或26中任一项所述的化合物，其中环A是条件是W1和W2不同时是N。29.根据权利要求23
‑
28中任一项所述的化合物，其中W1是N。30.根据权利要求23
‑
28中任一项所述的化合物，其中W1是CR
Y1
。31.根据权利要求23
‑
28或30中任一项所述的化合物，其中W1是CH。32.根据权利要求23
‑
31中任一项所述的化合物，其中W2是N。33.根据权利要求23
‑
31中任一项所述的化合物，其中W2是CR
Y2
。34.根据权利要求23
‑
31或33中任一项所述的化合物，其中W2是CH。35.根据权利要求1
‑
23、27、29或33中任一项所述的化合物，其中环A是36.根据权利要求1
‑
23、27、29、33
‑
35中任一项所述的化合物，其中环A是37.根据权利要求1
‑
23、27、29或32中任一项所述的化合物，其中环A是38.根据权利要求1
‑
23、27、30或32中任一项所述的化合物，其中环A是39.根据权利要求1
‑
23、27、30
‑
31、32或38中任一项所述的化合物，其中环A是40.根据权利要求1
‑
23、27、30或33中任一项所述的化合物，其中环A是
41.根据权利要求1
‑
23、27、30
‑
31或33
‑
34中任一项所述的化合物，其中环A是42.根据权利要求1
‑
23、28
‑
29或33中任一项所述的化合物，其中环A是43.根据权利要求1
‑
23、28
‑
29或33
‑
34所述的化合物，其中环A是44.根据权利要求1
‑
43中任一项所述的化合物，其中n1是0。45.根据权利要求1
‑
43中任一项所述的化合物，其中n1是1。46.根据权利要求1
‑
43或45中任一项所述的化合物，其中R
Y
是(C1‑
C6)烷基。47.根据权利要求1
‑
43或45
‑
46中任一项所述的化合物，其中R
Y
是(C1‑
C3)烷基。48.根据权利要求1
‑
43或45
‑
47中任一项所述的化合物，其中R
Y
在W1的邻位。49.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中环A是50.根据权利要求1
‑
22或49中任一项所述的化合物，其中m1是0；并且m2是0。51.根据权利要求1
‑
22或49
‑
50中任一项所述的化合物，其中W1是N。52.根据权利要求1
‑
22或49
‑
51中任一项所述的化合物，其中W2是CR
Y2
。53.根据权利要求1
‑
22或49
‑
52中任一项所述的化合物，其中W2是CH。54.根据权利要求1
‑
22或49
‑
53中任一项所述的化合物，其中环A是55.根据权利要求1
‑
54中任一项所述的化合物，其中L3选自
‑
O
‑
；
‑
S
‑
；
‑
N(H)
‑
；和
‑
N(C1‑3烷基)
‑
。56.根据权利要求1
‑
55中任一项所述的化合物，其中L3是
‑
O
‑
。57.根据权利要求1
‑
54中任一项所述的化合物，其中L3选自
‑
C(R
a
R
a
)
‑
；C(＝O)；和S(O)1‑2。
58.根据权利要求1
‑
54或57中任一项所述的化合物，其中L3是C(＝O)。59.根据权利要求1
‑
54或57中任一项所述的化合物，其中L3是
‑
C(R
a
R
a
)
‑
。60.根据权利要求1
‑
54、57或59中任一项所述的化合物，其中每个R
a
是氢。61.根据权利要求1
‑
54、57或59
‑
60中任一项所述的化合物，其中L3是
‑
CH2‑
。62.根据权利要求1
‑
23或33中任一项所述的化合物，其中环A是并且L3选自
‑
O
‑
；
‑
S
‑
；
‑
N(H)
‑
；和
‑
N(C1‑3烷基)
‑
。63.根据权利要求62所述的化合物，其中L3是
‑
O
‑
。64.根据权利要求1
‑
23或33中任一项所述的化合物，其中环A是并且L3选自
‑
C(R
a
R
a
)
‑
；C(＝O)；和S(O)1‑2。65.根据权利要求64所述的化合物，其中L3是
‑
C(R
a
R
a
)
‑
。66.根据权利要求64或65所述的化合物，其中L3是
‑
CH2‑
。67.根据权利要求64或65所述的化合物，其中L3是
‑
C(R
a
R
a
)
‑
，其中一个R
a
与R
Y2
组合以形成双键；并且另一个R
a
选自：氢、卤素、CN、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基和(C3‑
C8)环烷基。68.根据权利要求64
‑
66中任一项所述的化合物，其中另一个R
a
是氢。69.根据权利要求64
‑
66或68中任一项所述的化合物，其中R
Y2
是氢。70.根据权利要求1
‑
23或32中任一项所述的化合物，其中环A是并且L3选自
‑
C(R
a
R
a
)
‑
；C(＝O)；和S(O)1‑2。71.根据权利要求70所述的化合物，其中L3是C(＝O)。72.根据权利要求62
‑
71中任一项所述的化合物，其中m1是1。73.根据权利要求62
‑
72中任一项所述的化合物，其中m2是1。74.根据权利要求62
‑
73中任一项所述的化合物，其中W1是N。75.根据权利要求62
‑
73中任一项所述的化合物，其中W1是CR
Y1
。76.根据权利要求62
‑
73或75中任一项所述的化合物，其中W1是CH。77.根据权利要求1
‑
23、62
‑
63或72
‑
74中任一项所述的化合物，其中环A是
并且L3是
‑
O
‑
。78.根据权利要求1
‑
23、64
‑
65或72
‑
74中任一项所述的化合物，其中环A是并且L3是
‑
C(R
a
R
a
)
‑
。79.根据权利要求78所述的化合物，其中L3是
‑
CH2‑
。80.根据权利要求77
‑
79中任一项所述的化合物，其中R
Y2
是H。81.根据权利要求1
‑
23、70
‑
73或75中任一项所述的化合物，其中环A是并且L3是C(＝O)。82.根据权利要求81所述的化合物，其中R
Y1
是氢。83.根据权利要求1
‑
23或70
‑
74中任一项所述的化合物，其中环A是并且L3是C(＝O)。84.根据权利要求62
‑
83中任一项所述的化合物，其中n1是0。85.根据权利要求62
‑
83中任一项所述的化合物，其中n1是1；并且R
Y
是(C1‑
C6)烷基。86.根据权利要求1
‑
85中任一项所述的化合物，其中环B是87.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的化合物，其中B2是N。88.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的化合物，其中B2是CR1。89.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的化合物，其中B2是CH。90.根据权利要求1
‑
89中任一项所述的化合物，其中B1是N。91.根据权利要求1
‑
89中任一项所述的化合物，其中B1是CR1。92.根据权利要求1
‑
89或91中任一项所述的化合物，其中B1是CH。93.根据权利要求1
‑
89中任一项所述的化合物，其中B1是C
‑
卤素，诸如CF。94.根据权利要求1
‑
93中任一项所述的化合物，其中B4是CR1。95.根据权利要求1
‑
94中任一项所述的化合物，其中B4是CH。96.根据权利要求1
‑
95中任一项所述的化合物，其中B3是N。
97.根据权利要求1
‑
95中任一项所述的化合物，其中B3是CR1。98.根据权利要求1
‑
95或97中任一项所述的化合物，其中B3是CH。99.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的化合物，其中B2是N；并且B1、B3和B4独立地是CR1。100.根据权利要求99所述的化合物，其中B1、B3和B4是CH。101.根据权利要求99所述的化合物，其中B1是C
‑
卤素；并且B3和B4是CH。102.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的化合物，其中B2是N；B1是N；并且B3和B4独立地是CR1。103.根据权利要求102所述的化合物，其中B3和B4是CH。104.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的化合物，其中B2是N；B3是N；并且B1和B4独立地是CR1。105.根据权利要求104所述的化合物，其中B1和B4是CH。106.根据权利要求1
‑
86中任一项所述的化合物，其中B1、B2、B3和B4独立地是CR1。107.根据权利要求106所述的化合物，其中B1是CH或C
‑
卤素；并且B2、B3和B4是CH。108.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆华，邢唯强，张海珍，林熹晨，雷晖，A，
申请(专利权)人：加舒布鲁姆生物公司，
类型：发明
国别省市：