杂环化合物及其用途制造技术

本公开提供了化合物及其药学上可接受的盐，以及使用所述化合物及其药学上可接受的盐的方法。所述化合物和方法具有作为治疗、诊断和研究工具的一系列效用。具体地，主题组合物和方法可用于降低致癌性蛋白的信号传导输出。和方法可用于降低致癌性蛋白的信号传导输出。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求2020年8月28日提交的美国临时专利申请第63/072,056号的权益，所述美国临时专利申请通过引用以它的整体并入本文中。

技术介绍

[0002]癌症(例如肿瘤、赘生物(neoplasm)、转移瘤(metastases))是全世界第二大主要死亡原因，估计每年导致约1000万例死亡。许多类型的癌症的标志在于涉及各种信号传导通路的一种或多种蛋白质中的导致癌性细胞不受调节的生长的突变。在一些情况下，已知约25至30百分比(％)的肿瘤具有大鼠肉瘤(Ras)突变。具体地，柯尔斯顿(Kirsten)Ras致癌基因(K
‑
Ras)基因中的突变是在人类癌症(包括肺腺癌(LUAD)和胰腺导管腺癌(PDAC))中检测到的最常见Ras突变之一。
[0003]尽管已知Kras是致癌驱动因素，但迄今为止针对Ras突变型癌症还没有临床核准的靶向疗法。Ras蛋白长期以来被认为“无药可靶向(undruggable)”，部分地归因于对它们的底物鸟苷
‑
5'
‑
三磷酸(GTP)具有高亲和力并且/或者它们的光滑表面没有任何明显的靶向区域。近来，特定G12C Ras基因突变已被鉴定为潜在的药物可靶向靶标。然而，这种治疗方法仍然具有局限性，因为相较于其他已知Ras突变，Ras中的G12C突变具有低流行率(例如在PDAC中约3％)。

技术实现思路

[0004]鉴于前述内容，仍然相当需要可特异性靶向Ras突变体和/或Ras的相关蛋白以降低Ras通路信号传导的新的治疗和诊断设计。此类组合物和方法可特别用于治疗多种疾病，包括但不限于癌症和瘤形成病症。本公开解决这些需求，并且提供可应用于广泛多种疾病的诊断、预后和治疗的附加优势。
[0005]在一个方面，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
是不存在、3
‑
12元杂环烷基环、6
‑
10元芳基环、5
‑
10元杂芳基环或3
‑
12元环烷基环，其中所述3
‑
12元杂环烷基环、6
‑
10元芳基环、5
‑
10元杂芳基环和3
‑
12元环烷基环任选地被一个或多个R
10
取代；是不存在、3
‑
12元杂环烷基环或3
‑
12元环烷基环，其中所述3
‑
12元杂环烷基环和3
‑
12元环烷基环任选地被一个或多个R
11
取代；A是键、O、S、N(R
1e
)或C(R
1f
)(R
1g
)；Q1是N或C(R
1d
)；Q2是S或O；X是C或N；Y是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；Z是N或C(R8)；V和J独立地选自N、C(R5)和C(R
16
)，其中V和J之一是C(R5)；W是N或C(R
18
)；L1和L2独立地选自键、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
、
‑
N(R
26
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
26
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
26
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
26
)、
‑
S(O)N(R
26
)、
‑
N(R
26
)S(O)
‑
、
‑
N(R
26
)S(O)2‑
、
‑
OCON(R
26
)
‑
、
‑
N(R
26
)C(O)O
‑
和
‑
N(R
26
)C(O)N(R
26
)
‑
；R1选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C1‑9杂芳基、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
、R
1e
、R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：是3
‑
12元杂环烷基环、6
‑
10元芳基环、5
‑
10元杂芳基环或3
‑
12元环烷基环，其中所述3
‑
12元杂环烷基环、6
‑
10元芳基环、5
‑
10元杂芳基环和3
‑
12元环烷基环任选地被一个或多个R
10
取代；是不存在、3
‑
12元杂环烷基环或3
‑
12元环烷基环，其中所述3
‑
12元杂环烷基环和3
‑
12元环烷基环任选地被一个或多个R
11
取代；Q1是N或C(R
1d
)；Z是C(R8)；V选自N和C(R
16
)；W是N或C(R
18
)；L1和L2独立地选自键、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
、
‑
N(R
26
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
26
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
26
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
26
)、
‑
S(O)N(R
26
)、
‑
N(R
26
)S(O)
‑
、
‑
N(R
26
)S(O)2‑
、
‑
OCON(R
26
)
‑
、
‑
N(R
26
)C(O)O
‑
和
‑
N(R
26
)C(O)N(R
26
)
‑
；R1选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C1‑9杂芳基、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；或R
1a
和R
1b
接合以形成4
‑
7元杂环
烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环，其中所述4
‑
7元杂环烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；或R
1b
和R
1c
接合以形成4
‑
7元杂环烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环，其中所述4
‑
7元杂环烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；R2选自卤素、
‑
CN、C2‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C2‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20b
取代；每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
CN、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
和
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)；R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；R8选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20c
取代；每个R
10
和每个R
11
独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
CN、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
和
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
；每个R
12
独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基，其中C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20d
取代；每个R
13
独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；或R
12
和R
13
与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R
20e
取代的C2‑9杂环烷基环；每个R
14
独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；每个R
15
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20f
取代；R
16
选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C
(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20g
取代；R
18
选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20h
取代；每个R
20a
、R
20b
、R
20c
、R
20d
、R
20e
、R
20f
、R
20g
、R
20h
和R
20i
各自独立地选自卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
21
、
‑
SR
21
、
‑
N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)OR
22
、
‑
C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
OC(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)OR
25
、
‑
N(R
24
)C(O)R
25
、
‑
N(R
24
)S(O)2R
25
、
‑
C(O)R
25
、
‑
S(O)2R
25
、
‑
S(O)2N(R
22
)(R
23
)、
‑
OCH2C(O)OR
22
和
‑
OC(O)R
25
，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
OR
21
、
‑
SR
21
、
‑
N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)OR
22
、
‑
C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
OC(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)OR
25
、
‑
N(R
24
)C(O)R
25
、
‑
N(R
24
)S(O)2R
25
、
‑
C(O)R
25
、
‑
S(O)2R
25
、
‑
S(O)2N(R
22
)(R
23
)和
‑
OC(O)R
25
；每个R
21
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基；每个R
22
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基；每个R
23
独立地选自H和C1‑6烷基；每个R
24
独立地选自H和C1‑6烷基；每个R
25
选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基；每个R
26
选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20i
取代；n是0、1或2；并且
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(If)的结构：3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ig)的结构：4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ih)的结构：5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ii)的结
构：6.一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：是3
‑
12元杂环烷基环、6
‑
10元芳基环、5
‑
10元杂芳基环或3
‑
12元环烷基环，其中所述3
‑
12元杂环烷基环、6
‑
10元芳基环、5
‑
10元杂芳基环和3
‑
12元环烷基环任选地被一个或多个R
10
取代；是不存在、3
‑
12元杂环烷基环或3
‑
12元环烷基环，其中所述3
‑
12元杂环烷基环和3
‑
12元环烷基环任选地被一个或多个R
11
取代；Q1是N或C(R
1d
)；Z是N或C(R8)；J选自N和C(R
16
)；W是N或C(R
18
)；L1和L2独立地选自键、C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
、
‑
N(R
26
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
26
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
26
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2N(R
26
)、
‑
S(O)N(R
26
)、
‑
N(R
26
)S(O)
‑
、
‑
N(R
26
)S(O)2‑
、
‑
OCON(R
26
)
‑
、
‑
N(R
26
)C(O)O
‑
和
‑
N(R
26
)C(O)N(R
26
)
‑
；R1选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C1‑9杂芳基、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
各自独立地选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；或R
1a
和R
1b
接合以形成4
‑
7元杂环烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环，其中所述4
‑
7元杂环烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；或R
1b
和R
1c
接合以形成4
‑
7元杂环烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环，其中所述4
‑
7元杂环烷基环、苯基环、5
‑
6元杂芳基环或4
‑
7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R
20a
取代；R2选自卤素、
‑
CN、C2‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C2‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20b
取代；每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
CN、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
和
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)；R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；R8选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20c
取代；每个R
10
和每个R
11
独立地选自卤素、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
CN、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
和
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
；每个R
12
独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基，其中C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20d
取代；每个R
13
独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；或R
12
和R
13
与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R
20e
取代的C2‑9杂环烷基环；每个R
14
独立地选自氢、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；每个R
15
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20f
取代；R
16
选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20g
取代；R
18
选自氢、卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)OR
15
、
‑
N(R
14
)S(O)2R
15
、
‑
C(O)R
15
、
‑
S(O)R
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
C(O)C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
S(O)2R
15
、
‑
S(O)2N(R
12
)(R
13
)
‑
、S(＝O)(＝NH)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2C(O)N(R
12
)(R
13
)、
‑
CH2N(R
14
)C(O)R
15
、
‑
CH2S(O)2R
15
和
‑
CH2S(O)2N(R
12
)(R
13
)，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个R
20h
取代；每个R
20a
、R
20b
、R
20c
、R
20d
、R
20e
、R
20f
、R
20g
、R
20h
和R
20i
各自独立地选自卤素、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基、C1‑9杂芳基、
‑
OR
21
、
‑
SR
21
、
‑
N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)OR
22
、
‑
C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
OC(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)OR
25
、
‑
N(R
24
)C(O)R
25
、
‑
N(R
24
)S(O)2R
25
、
‑
C(O)R
25
、
‑
S(O)2R
25
、
‑
S(O)2N(R
22
)(R
23
)、
‑
OCH2C(O)OR
22
和
‑
OC(O)R
25
，其中C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C2‑9杂环烷基、
‑
CH2‑
C2‑9杂环烷基、C6‑
10
芳基、
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
OR
21
、
‑
SR
21
、
‑
N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)OR
22
、
‑
C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
C(O)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
OC(O)N(R
22
)
(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)N(R
22
)(R
23
)、
‑
N(R
24
)C(O)OR
25
、
‑
N(R
24
)C(O)R
25
、
‑
N(R

【专利技术属性】
技术研发人员：刘异，任平达，李连生，朱智敏，朱秀文，
申请(专利权)人：金橘生物科技公司，
类型：发明
国别省市：