一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物制造技术

一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物，其至少包含分离的固体部分与液体部分，其中，所述固体部分包括治疗有效量的非甾体抗炎药衍生物，所述液体部分为药学上可接受的溶媒。的溶媒。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物
[0001]本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/CN2018/108622，国际申请日为2018年9月29日，进入中国国家阶段的申请号为201880066950.0，名称为“一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及化学制药领域，尤其涉及一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物。

技术介绍

[0003]非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，包括阿司匹林、水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。非甾体抗炎药具有解热、镇痛、消炎、抗风湿和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，发挥解热、镇痛和消炎作用。非甾体抗炎药的镇痛作用部位主要在外周，其镇痛机理包括：1)抑制前列腺素的合成；2)抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；3)直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。大多数非甾体抗炎药具有消炎作用，通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用，从而发挥消炎作用。非甾体抗炎药对肿瘤的发生、发展与转移均有抑制作用，与其它抗肿瘤药物有协同作用。其中，阿司匹林与布洛芬是最经典的非甾体抗炎药。
[0004]阿司匹林，又名乙酰水杨酸，于1853年被首次合成，并于1899年被应用于临床治疗。阿司匹林具有多种药物功效，其通过血管扩张短期内起到缓解头痛的效果，因此可用来镇痛解热。阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降。除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，阿司匹林用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼病，也能缓解症状。阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，因而可阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛。阿司匹林还可用来减轻皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病)。研究还发现，阿司匹林在预防结肠癌、直肠癌、食道癌等方面起到了作用。因此，阿司匹林在治疗上的用途是非常有价值的。
[0005]布洛芬，又名α
‑
甲基
‑4‑
(2
‑
甲基丙基)苯乙酸，是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗轻到中度的偏头痛发作、偏头痛的预防、慢性发作性偏侧头痛、奋力性和月经性头痛、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬通过抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，阻断炎症介质的释放，而产生抗炎镇痛作用，同时通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。
[0006]然而，口服非甾体抗炎药易产生胃肠道的不良反应。最主要的有消化不良、胃与十
二指肠出血、胃溃疡和胃炎等症状。因此，研究人员一直在尝试研究其它给药途径的非甾体抗炎药衍生物，以求减轻或避免服用非甾体抗炎药所产生的胃肠道不良反应。中国专利CN 101484415 B与CN 101489985 B分别公开了一种水溶性阿司匹林前药(一种乙酰水杨酸衍生物)与布洛芬前药(一种布洛芬衍生物)，治疗中，这些前药可通过透皮给药进入体内，避免了普通非甾体抗炎药口服产生的胃肠道不良反应。
[0007]针对这些化合物获得稳定的化药制剂是制药工业必须解决的问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术一方面提供一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物。所述药物组合物至少包含分离的固体部分与液体部分，其中，所述固体部分包括治疗有效量的通式1表示的化合物的药学上可接受的盐，所述液体部分为药学上可接受的溶媒，
[0009][0010]其中，
[0011]Ar
‑
代表
[0012]R1代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基或C6的烷基，优选甲基或乙基，
[0013]R2代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基或C6的烷基，优选甲基或乙基，
[0014]n代表1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选1或2。
[0015]在一个优选的实施方案中，所述通式1表示的化合物选自：
[0016][0017]在一个优选的实施方案中，所述通式1表示的化合物的药学上可接受的盐是通式1表示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐，优选通式1表示的化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、乙酸、草酸、枸橼酸或硫氰酸形成的盐。
[0018]在一个优选的实施方案中，所述通式1表示的化合物的药学上可接受的盐为：
[0019]2‑
(二乙氨基)
‑
乙基
‑2‑
乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐，
[0020]水杨酸
‑
(2
‑
二乙基氨基乙基酯)盐酸盐，或
[0021]2‑
(二乙氨基)
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐。
[0022]或者，本专利技术提供一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物。所述药物组合物至少包含分离的固体部分与液体部分，其中，所述固体部分包括治疗有效量的通式2表示的化合物，所述液体部分为药学上可接受的溶媒，
[0023][0024]其中，
[0025]Ar
‑
代表
[0026]R1代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基或C6的烷基，优选甲基或乙基，
[0027]R2代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基或C6的烷基，优选甲基或乙基，
[0028]X
‑
代表负离子，
[0029]n代表1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选1或2。
[0030]在一个优选的实施方案中，X
‑
代表一价负离子，更优选Cl
‑
、Br
‑
、F
‑
、I
‑
、AcO
‑
、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根、硫氰酸根。
[0031]在一个优选的实施方案中，所述通式2表示的化合物选自：
[0032][0033]其中，
[0034]X
‑
代表负离子，优选一价负离子，更优选Cl
‑
、Br
‑
、F
‑
、I
‑
、AcO
‑
、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根、硫氰酸根。
[0035]在一个优选的实施方案中，所述通式2表示的化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物至少包含分离的固体部分与液体部分，其中，所述固体部分包括治疗有效量的通式1表示的化合物的药学上可接受的盐，所述液体部分为药学上可接受的溶媒，其中，Ar
‑
代表R1代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基或C6的烷基，优选甲基或乙基，R2代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基或C6的烷基，优选甲基或乙基，n代表1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选1或2；优选地，所述通式1表示的化合物选自：优选地，所述通式1表示的化合物的药学上可接受的盐是通式1表示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐，优选通式1表示的化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、乙酸、草酸、枸橼酸或硫氰酸形成的盐；优选地，所述通式1表示的化合物的药学上可接受的盐为：2
‑
(二乙氨基)
‑
乙基
‑2‑
乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐，水杨酸
‑
(2
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二乙基氨基乙基酯)盐酸盐，或2
‑
(二乙氨基)
‑
乙基
‑2‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐；优选地，所述固体部分与所述液体部分的质量比为：0.1:100
‑
40:100，再优选0.5:100
‑
20:100，最优选1:100
‑
10:100。优选地，所述通式1表示的化合物的药学上可接受的盐与所述药学上可接受的溶媒的质量比为：0.1:100
‑
40:100，再优选0.5:100
‑
20:100，最优选1:100
‑
10:100。2.根据权利要求1所述的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：张婧，
申请(专利权)人：浙江越甲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：