具有改善的胰淀素受体(hAMY3R)效力的hAM制造技术

本发明专利技术涉及具有改善的胰淀素受体(hAMY3R)效力(hAMY3R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的胰淀素受体(hAMY3R)效力的hAM
15
‑
52
类似物


[0001]本专利技术涉及具有改善的胰淀素受体(hAMY3R)效力(hAMY3R
‑
EC
50
≤250pM)的hAM
15
‑
52
类似物，并且其主要基于人肾上腺髓质素片段hAM
15
‑
52
的序列。本专利技术还涉及作为选择性胰淀素受体(hAMY3R)激动剂的hAM
15
‑
52
类似物(hAMY3R
‑
EC
50
≤250pM且hAM1R
‑
EC
50
≥25nM)。具体而言，本专利技术基于以下认识：通过用hAM
15
‑
52
中X4、X
37
和/或X
38
位的一个或多个氨基酸替换hAM
15
‑
52
中X
11
位的氨基酸，可以将人肾上腺髓质素片段hAM
15
‑
52
转化为高选择性胰淀素受体激动剂(hAMY3R
‑
EC
50
≤250pM且hAM1R
‑
EC
50
≥25nM)。因此，替换hAM
15
‑
52
上的至少两个氨基酸导致hAM
15
‑r/>52
类似物具有与hAMY1‑
37
(胰淀素)相当的AMY3R和AM1R效力。本专利技术进一步涉及包含此类hAM
15
‑
52
类似物的药物组合物及其在治疗诸如肥胖症和/或糖尿病等医学病症中的医学用途。

技术介绍

[0002]肥胖症是一种过量的身体脂肪积累到对健康产生负面影响的程度的医学病症。它正在影响全世界大量的人，并在世界某些地区迅速增加。世界卫生组织(WHO)估计，2016年全球约有6.5亿人肥胖。肥胖症被定义为体重指数(BMI)超过30。肥胖症被认为是发生多种医学病症的主要风险因素，如心血管疾病(例如高血压、动脉粥样硬化、心脏病发作或中风)、NASH肌肉骨骼疾病、某些种类的癌症、抑郁症和II型糖尿病，因此对人类健康有害。心血管疾病和糖尿病是与肥胖症相关的两种主要疾病。已经在肥胖症领域进行了大量研究以寻找针对肥胖症或与肥胖症相关的疾病和病症的新疗法。
[0003]糖尿病是一组以高血糖水平为特征的代谢性疾病。自2019年起，国际糖尿病联合会估计全球有4.63亿人患有糖尿病，其中约一半的人被确诊。糖尿病分为两种类型，即I型和II型糖尿病。I型糖尿病是由于自身免疫反应导致β细胞损失，导致胰腺无法产生足够的胰岛素。另一方面，II型糖尿病是一种以胰岛素抵抗开始的病症，在这种情况下，细胞无法对胰岛素做出适当的反应，并且随着疾病的进展，还可能导致胰岛素缺乏。
[0004]人胰淀素(hAMY1‑
37
或胰淀素)是一种37个残基的肽类激素，它与胰腺β细胞的胰岛素共同分泌，氨基酸序列为Lys
‑
Cys
‑
Asn
‑
Thr
‑
Ala
‑
Thr
‑
Cys
‑
Ala
‑
Thr
‑
Gln
‑
Arg
‑
Leu
‑
Ala
‑
Asn
‑
Phe
‑
Leu
‑
Val
‑
His
‑
Ser
‑
Ser
‑
Asn
‑
Asn
‑
Phe
‑
Gly
‑
Ala
‑
Ile
‑
Leu
‑
Ser
‑
Ser
‑
Thr
‑
Asn
‑
Val
‑
Gly
‑
Ser
‑
Asn
‑
Thr
‑
Tyr，在残基2和7之间有一个二硫桥。胰淀素抑制胰高血糖素释放并抑制胃排空，因此通过降低血糖浓度在维持葡萄糖稳态中起重要作用。因此，胰淀素是治疗糖尿病的潜在候选物。此外，已显示胰淀素可以减少食物摄入并在饱腹感中发挥重要作用，这也使其成为治疗肥胖症的潜在候选药物。然而，胰淀素具有一些缺点，如原纤维化倾向高、体内半衰期短和在pH 7下化学不稳定。因此，天然胰淀素不适合用作药物活性成分。
[0005]现有技术中已知大量胰淀素衍生物，如WO2016/146739中公开的那些。这些胰淀素类似物试图解决人类胰淀素具有的某些已知缺点。一个成功的实例是胰淀素类似物普兰林肽，它已被FDA批准用于I型和II型糖尿病。然而，普兰林肽在pH 4时配制，因为它在pH 7时原纤维化。因此，仍然需要具有增加的化学稳定性、增加的代谢稳定性和/或降低的原纤维
化趋势的新型胰淀素类似物。特别是，期望在较宽的pH范围内稳定的胰淀素类似物。此外，需要新型胰淀素类似物，其通过例如增加的效力、更高的功效和/或更长的半衰期而具有增加的有效性，以减少给药频率并提高患者的依从性。本专利技术着手通过应用新的化学策略来解决现有技术已知的一个或多个问题。

技术实现思路

[0006]在第一方面中，本专利技术涉及具有改善的胰淀素受体(hAMY3R)效力(hAMY3R
‑
EC
50
≤250pM)的hAM
15
‑
52
类似物。因此，在第一方面中，本专利技术涉及包含38个氨基酸(X1‑
X
38
)的hAM
15
‑
52
类似物或其药学上可接受的盐，其中，X
11
位的氨基酸选自R、W或Cit，并且其中，hAM15
‑
52类似物与hAM
15
‑
52
(SEQ ID NO:1)具有至少50％的同源性，例如与hAM
15
‑
52
(SEQ ID NO:1)具有至少60％的同源性。专利技术人惊奇地发现氨基酸位置X
11
对于增加hAM
15
‑
52
的胰淀素受体效力非常重要。因此，X
11
中从K到R、W或Cit的单一取代足以显著提高hAM
15
‑
52
的胰淀素受体效力(hAMY3R
‑
EC
50
≤250pM)，同时保留肾上腺髓质素效力(hAM1R)。
[0007]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种hAM
15
‑
52
类似物或其药学上可接受的盐，其包含38个氨基酸(X1‑
X
38
)，hAMY3R
‑
EC
50
≤250pM且hAM1R
‑
EC
50
≥25nM，其中X4位的氨基酸选为F、Y、W、T、M、I、A或C；X
37
选为G、Y、S、W、T、Q、P、M、I、H、F、E、A、R、C或K；X
38
选为Hyp、Y、W、T、Q、P、M、I、H、F、E、A、R或K；X
11
为R、W或Cit，并且其中，X4、X
37
或X
38
位置中的至少一个不是hAM
15
‑
52
(SEQ ID NO:1)中存在于所述位置中的氨基酸，并且进一步其中hAM
15
‑
52
类似物与hAM
15
‑
52
(SEQ IDNO:1)具有至少50％的同源性(同一性)。2.如权利要求1所述的hAM
15
‑
52
类似物或其药学上可接受的盐，其中，所述hAM
15
‑
52
类似物与hAM
15
‑
52
具有至少60％的同源性，例如与hAM
15
‑
52
具有至少70％的同源性，优选与hAM
15
‑
52
(SEQ ID NO:1)具有至少80％的同源性。3.如权利要求1所述的hAM
15
‑
52
类似物或其药学上可接受的盐，其包含式(I)的氨基酸序列：其中，X
11
选自R、W或Cit；X
17
选为Y、W、T、Q、M、I、H、F、A、R或K；X4选自F、Y、W、T、M、I、A或C；X
37
选自G、Y、S、W、T、Q、P、M、I、H、F、E、A、R、C或K；X
38
选自Hyp、Y、W、T、Q、P、M、I、H、F、E、A、R或K；并且进一步其中，X4、X
37
或X
38
位置中的至少一个不是hAM
15
‑
52
(SEQ ID NO:1)中存在于所述位置中的氨基酸；或所述hAM
15
‑
52
类似物或其药学上可接受的盐的衍生物，所述衍生物与hAM
15
‑
52
具有至少50％的同源性，例如与hAM
15
‑
52
具有至少55％的同源性，例如与hAM
15
‑
52
具有至少60％的同源性，例如与hAM
15
‑
52
具有至少65％的同源性，优选与hAM
15
‑
52
具有至少70％的同源性，例如与hAM
15
‑
52
具有至少75％的同源性，更优选与hAM
15
‑
52
具有至少80％的同源性，例如与hAM
15
‑
52
具有至少90％的同源性，优选与hAM
15
‑
52
具有至少95％的同源性，其中，在所述衍生物中，X
11
选自R、W,或Cit；X
17
选为Y、W、T、Q、M、I、H、F、A、R或K；X4选自F、Y、W、T、M、I、A或C；X
37
选自G、Y、S、W、T、Q、P、M、I、H、F、E、A、R、C或K；X
38
选自Hyp、Y、W、T、Q、P、M、I、H、F、E、A、R或K；并且进一步其中，X4、X
37
或X
38
位置中的至少一个不是hAM
15
‑
52
(SEQ ID NO:1)中存在于所述位置中的氨基酸。4.如权利要求1所述的hAM
15
‑
52
类似物或其药学上可接受的盐，其序列为SEQ ID NO:3
‑
360或其衍生物，所述衍生物与hAM
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52
具有至少50％的同源性，例如与hAM
15
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：古布拉有限公司，
类型：发明
国别省市：