用于治疗急性呼吸窘迫综合征的微乳剂药物递送体系制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗或抑制病毒性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物或抗病毒化合物的聚合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗急性呼吸窘迫综合征的微乳剂药物递送体系


[0001]本专利技术涉及一种用于治疗或抑制病毒性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的药物或抗病毒化合物的聚合物
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脂质微乳剂递送体系、一种用于生产微乳剂递送体系的方法以及用于治疗ARDS的微乳剂递送体系的应用方法。

技术介绍

[0002]2019新型冠状病毒(COVID
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19)已使整个全球共同体瘫痪，并威胁到所有人的健康和全球的经济稳定。它是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
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CoV
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2)引起的可致死的传染性疾病。
[0003]然而，SARS
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CoV
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2只是导致呼吸道疾病的一系列病原体中最新的一种，所述导致呼吸道疾病的一系列病原体包括其他严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
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CoV)例如中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)和流感病毒。
[0004]全球许多机构都在对SARS
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CoV
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2疫苗的研发过程中，但研发疫苗是一个漫长的过程，成本高昂。
[0005]然而，有一些药物目前正在用于治疗其他综合征和感染，并已被证明在体外和体内对SARS
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CoV
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2有效或部分有效。这些药物包括瑞德西韦、洛匹那韦和恩曲他滨。然而，瑞德西韦和洛匹那韦具有高度疏水性，在极性介质中的溶解度非常差(分别为0.339mg/mL和0.00192mg/mL)。另一方面，恩曲他滨是一种酸性亲水性分子，这使得与这些药物的任何可能的共同递送方式复杂化。此外，脂肪似乎会干扰恩曲他滨的溶解，并且当在进食后服用时，在胃pH值降低的情况下，这可能进一步延迟口服配置药物的溶解，导致恩曲他宾的生物利用度降低。这些药物的半衰期很短，很快被代谢并被从体内迅速排泄出去，导致需要高剂量和高频率的给药(每日)。经认可的药物瑞德西韦也是价格昂贵且供应短缺，需要由经过培训的人员通过静脉内注射(IV注射)进行递送。
[0006]已知有一小部分用于肺部递送药物的体系。例如，WO 2016/030524描述了一种藻酸盐低聚物的可吸入粉末制剂，用于形成用于针对呼吸道病症的抗病毒药物的喷雾干燥可吸入制剂；CN111202722A公开了一种用于吸入的洛匹那韦干粉药物组合物；US2020/0179287A1描述了将含有抗菌药物或抗病毒药物(例如洛匹那韦)的阴离子溶液电喷雾到阳离子溶液中，然后冷冻干燥以产生可吸入剂量；US7,629,331公开了一种称为CAPTISOL的聚结β环糊精磺丁基醚钠盐产品，用于递送包含瑞德西韦的活性药物成分。
[0007]然而，这些体系使用粉末制剂，并且只能将一种药物掺入递送体系中。基于粉末的体系需要时间溶解成液体形式以用于液体施用，并降解包封基质以释放药物。可替代的，在将干粉递送体系引入呼吸道中的情况下，这些体系到达深肺(包括肺泡)的机会很低，因为它们类似于灰尘，因此会因呼吸道刺激而通过免疫反应被迅速清除。此外，这些递送体系在用所选药物制备和配制时也是复杂的，并且需要使用昂贵的设备。
[0008]一种不需要侵入式递送、易于使用且价格低廉的将可有效地治疗和抑制SARS
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CoV
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2的抗病毒药物递送至感染部位的安全、有效、靶向性的方法是非常有益的(例如通过
吸入进行肺部递送)。特别地当要联合施用的药物是疏水性药物和亲水性药物的混合物时，如果此类递送体系能够同时共同递送多种药物，则将是有用的。此类递送体系还可能用于治疗其他呼吸道综合征和疾病的药物，其他呼吸道综合征和疾病包括由诸如流感病毒和其他SARS
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CoV的病毒感染(包括MERS)引起的那些呼吸道综合征和疾病。
[0009]氯喹和大麻二酚是已被认为可用于治疗或抑制ARDS的免疫调节药物。氯喹是一种抗疟疾的免疫调节化合物，已知用于破坏细胞内进程，例如限制膜结合细胞器的酸化，然后使环境碱化，这导致跨膜受体的功能和敏感性降低。大麻二酚用作竞争性结合受体和/或负变构调节剂，通过改变受体对某些配体或刺激物的亲和力来限制病毒与宿主细胞膜的融合。
[0010]抗病毒凝集素已被证明通过与病毒的表面蛋白上的富含甘露糖的聚糖结合从而抑制病毒与宿主细胞膜的融合来抑制多种包膜病毒，包括慢病毒，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒和SARS
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CoV。这些抗病毒凝集素包括格瑞弗森(GRFT)、蓝藻抗病毒蛋白
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N(CV
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N)和scytovirin(SVN)，更优选地GRFT和CV
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N。尽管有包括静脉内、动脉内、鞘内、脑池内、经颊、经直肠、经鼻、经肺、经皮、经阴道、经眼等的其他途径，但这些凝集素通常已开发用于通过以凝胶剂、乳膏剂、润滑剂或栓剂的制剂进行粘膜递送。
[0011]在病毒性ARDS的情况下，如果此类免疫调节化合物和融合抑制剂能够通过肺部施用被特异性地递送到感染的主要部位，则将是有用的。特别地，一种易于使用且价格低廉的将可有效地治疗和抑制SARS
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CoV
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2的此类免疫调节化合物递送至感染部位的安全、有效、靶向性的方法是非常有益的(例如通过吸入进行肺部递送)。特别地当要共同施用的药物是疏水性药物和亲水性药物的混合物时，如果此类递送体系能够同时共同递送一种或多种免疫调节化合物、融合抑制剂和/或抗病毒药物，则将是有用的。此类递送体系还可能用于治疗和抑制由诸如流感病毒和其他SARS
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CoV的病毒感染(包括MERS)引起的其他呼吸道综合征和疾病。

技术实现思路

[0012]根据本专利技术的第一方面，提供了一种用于治疗或抑制病毒性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的聚合物
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脂质微乳剂药物递送体系，所述体系包含以下或由以下组成：
[0013]i.内部微乳剂基质，包含表面活性剂与溶解在极性非质子溶剂中的至少一种脂肪酸，或由表面活性剂与溶解在极性非质子溶剂中的至少一种脂肪酸组成；
[0014]ii.外壳，包含一种或多种亲水性聚合物或由一种或多种亲水性聚合物组成；和
[0015]iii.一种或多种药物，选自由以下药物组成的组：
[0016]a.抗病毒药物；
[0017]b.免疫调节化合物；和
[0018]c.抗病毒凝集素，
[0019]其中所述一种或多种药物中是疏水性药物的，该疏水性药物被包含在所述内部微乳剂基质中，而所述药物中是亲水性药物的，这些抗病毒药物被包含在所述外壳中。
[0020]所述一种或多种抗病毒药物可以选自疏水性抗病毒药物瑞德西韦和洛匹那韦，以及亲水性抗病毒药物恩曲他滨。
[0021]所述一种或多种疏水性免疫调节化合物可以是大麻二酚(CBD)，并且亲水性免疫
调节化合物可以是氯喹或二磷酸氯喹。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或抑制病毒性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的聚合物
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脂质微乳剂药物递送体系，包含以下或由以下组成：i.内部微乳剂基质，包含表面活性剂与溶解在极性非质子溶剂中的至少一种脂肪酸，或由表面活性剂与溶解在极性非质子溶剂中的至少一种脂肪酸组成；ii.外壳，包含一种或多种亲水性聚合物或由一种或多种亲水性聚合物组成；和iii.一种或多种药物，选自由以下药物组成的组：a.抗病毒药物；b.免疫调节化合物；和c.抗病毒凝集素，其中所述一种或多种药物中是疏水性药物的，该疏水性药物被包含在所述内部微乳剂基质中，而所述药物中是亲水性药物的所述抗病毒药物被包含在所述外壳中。2.根据权利要求1所述的药物递送体系，其中所述一种或多种抗病毒药物选自由疏水性抗病毒药物瑞德西韦和洛匹那韦，以及亲水性抗病毒药物恩曲他滨组成的组。3.根据权利要求1或2所述的药物递送体系，其中所述一种或多种免疫调节化合物选自疏水性大麻二酚(CBD)和亲水性氯喹或二磷酸氯喹。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物递送体系，其中所述一种或多种抗病毒凝集素选自亲水性抗病毒凝集素格瑞弗森(GRFT)、蓝藻抗病毒蛋白
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N(CV
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N)和scytovirin(SVN)。5.根据权利要求4所述的药物递送体系，其中所述抗病毒凝集素是GRFT和CV
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N。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物递送体系，其中所述外壳包含亲水性聚合物的水性混合物的水溶液，所述亲水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇(PEG)包括PEG 4000。7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物递送体系，其中所述内部微乳剂基质还包含至少一种有机羧酸，所述至少一种有机羧酸包括乙酸、乳酸、柠檬酸或磷酸中的任意一种或多种。8.根据权利要求7所述的药物递送体系，其中所述有机羧酸是乙酸。9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物递送体系，其中所述内部微乳剂基质包含至少一种共聚物、聚(乳酸
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共
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乙醇酸)或PLGA，或可替代地，任意适用于活性化合物或药物递送的生物相容的且可生物降解的聚合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸或聚ε
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己内酯。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物递送体系，其中所述至少一种脂肪酸包括硬脂酸、棕榈酸和月桂酸中的任意一种或多种，或由硬脂酸、棕榈酸和月桂酸中的任意一种或多种组成。11.根据权利要求10所述的药物递送体系，其中所述脂肪酸是硬脂酸。12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物递送体系，其中所述极性非质子溶剂包括乙醇或丙酮，或者是乙醇和丙酮的混合物。13.根据权利要求10所述的药物递送体系，其中所述极性非质子溶剂是丙酮。14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物递送体系，其中所述表面活性剂包括亲水
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亲脂平衡(HLB)值大于10的任意表面活性剂。15.根据权利要求14所述的药物递送体系，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物递送体系，所述药物递送体系是各向同性且半透明的，分散相的液滴尺寸小于约150nm。17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物递送体系，其中所述病毒性ARDS选自流感或SARS
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CoV，SARS
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CoV包括SARS
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CoV
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2和MERS
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CoV。18.根据权利要求17所述的药物递送体系，其中所述病毒性ARDS是SARS
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CoV
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2。19.一种用于生产聚合物
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脂质微乳剂药物递送体系的方法，所述聚合物
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脂质微乳剂药物递送体系包含选自由抗病毒药物；免疫调节化合物；和抗病毒凝集素组成的组中的一种或多种药物；所述方法包括以下步骤或基本上由以下步骤组成：A.I.将至少一种疏水性药物、溶解在极性非质子溶剂中的脂肪酸与表面活性剂混合以形成有机相；A.II.任选地加热所述有机相；A.III.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物的水性混合物中以形成微乳剂；和A.IV.在约0℃下、在磷酸盐缓冲液中稳定所述微乳剂以形成聚合物
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脂质微乳剂，或B.I.将溶解在极性非质子溶剂中的脂肪酸与表面活性剂混合以形成有机相；B.II.任选地加热所述有机相；B.III.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性药物的水性混合物中以形成微乳剂；和B.IV.在约0℃下、在磷酸盐缓冲液中稳定所述微乳剂以形成所述聚合物
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脂质微乳剂，或C.I.将至少一种疏水性药物、溶解在极性非质子溶剂中的脂肪酸与表面活性剂混合以形成有机相；C.II.任选地加热所述有机相；C.III.将所述有机相分配到包含至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性药物的水性混合物中以形成微乳剂；和C.IV.在约0℃至约10℃下、在磷酸盐缓冲液中稳定所述微乳剂形成所述聚合物
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脂质微乳剂。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒药物选自由疏水性抗病毒药物瑞德西韦和洛匹那韦以及亲水性抗病毒药物恩曲他滨组成的组。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中疏水性免疫调节化合物是大麻二酚(CBD)，并且亲水性免疫调节化合物选自由氯喹和二磷酸氯喹组成的组。22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒凝集素选自由亲水性抗病毒凝集素格瑞弗森(GRFT)、蓝藻抗病毒蛋白
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N(CV
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N)和scytovirin(SVN)组成的组。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗病毒凝集素是GRFT和CV
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N。24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述聚合物
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脂质微乳剂递送体系是液体，并且被雾化用于通过吸入递送，包括用于肺部递送。25.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：采波，
申请(专利权)人：科学和工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：