肿瘤分类和反应性预测制造技术

本文提供了用于预测，并且尤其是自动预测受试者对癌症疗法的反应的系统和方法。本文还提供了基于预测的受试者反应选择癌症疗法的方法和/或向适当受试者施用癌症疗法的技术。方法和/或向适当受试者施用癌症疗法的技术。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤分类和反应性预测

技术介绍

[0001]癌症是美国的第二大死因。正越来越多地探索免疫调节疗法，例如免疫检查点抑制剂(ICI)疗法，作为许多癌症的有前途的潜在疗法。

技术实现思路

[0002]本公开提供了用于确定患者对某些疗法有反应的可能性(例如，用于对患者群体进行分层)的技术，以及用于通过向有反应的患者和/或群体施用此类疗法(和/或向无反应的患者和/或群体停止此类疗法和/或施用替代疗法)，如本文所定义。特别地，本公开提供了用于确定患者对免疫调节疗法的反应性的可能性的技术。
[0003]不希望受任何特定理论束缚，本公开提供了一种见解，即对相关疗法(例如，免疫调节疗法，并且特别是ICI疗法)的反应性的有效生物标志物可为当肿瘤从增殖状态转变为转移状态时，捕获免疫监视、免疫抑制和免疫逃避方面的生物标志物。替代地或另外，本公开提供了一种见解，即对免疫调节疗法的反应性的有效生物标志物可评估肿瘤微环境(TME)的免疫状态的一个或多个特点。
[0004]本公开尤其证明，间充质(M)基因表达特征、间充质干样(MSL)基因表达特征和免疫调节(IM)基因表达特征的评估可一起提供免疫肿瘤学评分(IO评分)，其为对某些疗法(例如免疫调节疗法，并且特别是ICI疗法)的反应性的有效生物标志物。在一些实施方案中，通过检查本文提供的基因集来评估间充质(M)基因表达特征、间充质干样(MSL)基因表达特征和免疫调节(IM)基因表达特征。在一些实施方案中，通过检查通过使用基因表达算法确定的基因来评估间充质(M)基因表达特征、间充质干样(MSL)基因表达特征和免疫调节(IM)基因表达特征。
[0005]在一些实施方案中，本公开提供了用于通过随时间评估IO评分来监测向癌症患者施用的疗法的技术。替代地或另外，本公开提供了通过在多个时间点评估IO评分来选择和/或调整向癌症患者施用的疗法的方法。在一些实施方案中，本公开提供了用于向确定具有满足某个阈值的IO评分的癌症患者选择性施用一种或多种疗法的方法。
[0006]不希望受特定理论束缚，本公开提供了一种见解，即IO评分的评估可告知选择特定疗法(例如免疫调节疗法，并且特别是ICI疗法)以施用于患有恶性肿瘤或潜在恶性肿瘤的患者。在一些实施方案中，本公开提供了一种见解，即IO评分的评估可告知选择一种或多种疗法的组合，无论是串联还是依序(例如，包括一种或多种免疫调节疗法)。
[0007]本公开尤其展示了有效区分对免疫调节疗法有反应与无反应的肿瘤分类器的开发。在一些实施方案中，本公开提供了一种见解，即可训练肿瘤分类器以用于多种不同的肿瘤类型。
[0008]替代地或另外，本公开允许评估与分类的IM、M和/或MSL特点的关联(例如，相关性)。在一些实施方案中，本公开允许鉴定和/或表征其它参数(例如，RNA水平、基因表达、基因突变、蛋白质表达、蛋白质修饰、表观遗传修饰等)以进行关联。在一些实施方案中，此类相关特点可包括可被检测到的生物标志物(例如，存在和/或水平的测量)。在一些实施方案
中，此类相关特点可包括一种或多种基因或基因产物的特定形式(例如，变体形式(例如，特定等位基因或突变的存在)、经修饰形式(例如，基因或基因相关序列的表观遗传修饰、蛋白质的磷酸化或糖基化等)、已知形式中的特定形式(例如，剪接形式、等位基因形式等)等)。在一些实施方案中，本文提供的技术允许评估与IM、M和/或MSL特点的关联，其可揭示生物事件的存在和/或发展，所述生物事件建议使用特定疗法作为免疫调节疗法的补充或替代方案。
[0009]在一些实施方案中，本公开提供了一种通过确定所述疗法直接或间接与IM、M和/或MSL特点相关来表征潜在癌症疗法的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种方法，所述方法包括在作为接受特定疗法的候选者的受试者中检测被确定为与对疗法有反应或无反应相关的生物标志物的步骤。
[0010]在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗已检测到生物标志物的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：如果疗法与IM状态相关，则施用免疫调节疗法或对免疫调节疗法敏感的疗法，并且如果生物标志物与M或MSL亚型相关，则施用替代疗法。
[0011]在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗已检测到生物标志物的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：如果生物标志物也与IM状态相关，则施用与IM状态相关的疗法，并且如果疗法也与M或MSL亚型相关，则施用与M或MSL亚型相关的疗法。
[0012]在一些实施方案中，本文提供的间充质(M)基因表达特征、间充质干样(MSL)基因表达特征和/或免疫调节(IM)基因表达特征，和/或肿瘤亚型和/或的模型或表示用于建立和/或表征(例如，验证)肿瘤亚型或状态(即IM、M或MSL特征)和/或对特定疗法的反应性的生物标志物，例如通过证明与提供的基因表达特征和/或与其应用于组织分析的结果(例如，热图)的相关性。
[0013]此外，通过证明所提供的技术在分类肿瘤亚型、状态和/或反应性方面的有效性，本公开提供了允许调查和/或解释数据例如临床和/或细胞系数据，包括与对一种或多种特定疗法(例如ICI疗法)产生耐药性和/或出现其它治疗靶点相关的数据的技术。因此，在一些实施方案中，本公开提供了用于鉴定和/或表征治疗靶点、用于选择、施用和/或调整治疗方案(例如，以解决或预测一个或一组特定受试者产生耐药性和/或新出现靶点)的技术。
[0014]所提供技术的某些实施方案的优点包括这种评估可为来自多个平台中的任一者的数据输入；如本文所述，本公开提供的策略可提供独立于数据输入源的有效IO评分生物标志物。
附图说明
[0015]图1：常见的免疫检查点途径和FDA批准的ICI。图修改自Hui等人，“Immune checkpoint inhibitors”J.Cell Biol.218，2019，其以引用的方式整体并入本文中。Neil Smith的原图(nel@neilsmithillustration.co.uk)。
[0016]图2：嵌合抗原受体(CAR)结构示意图，修改自Feins等人，“An introduction to chimeric antigen receptor(CAR)T
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cell immunotherapy for human cancer”，Am J Hematol.94，2019，其以引用的方式整体并入本文中。
[0017]图3：新抗原疫苗的主要类型，修改自Peng等人，“Neoantigen vaccine:an emerging tumor immunotherapy”，Mol.Cancer，18，2019，其以引用的方式整体并入本文
中。
[0018]图4：通过检查点阻断挽救CAR T细胞耗竭的机制，修改自Grosser等人，“Combination Immunotherapy with CAR T Cells and Checkpoint Blockade for the Treatment of Solid Tu本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向受试者施用免疫调节疗法，所述受试者的肿瘤已通过评估以下两者而被确定为对所述免疫调节疗法有反应：(i)选自间充质(M)、间充质干样(MSL)以及其组合的亚型的亚型标志物；和(ii)免疫调节(IM)状态的状态标志物；其中所述亚型标志物被认为指示可能对免疫调节疗法无反应，并且所述状态标志物被认为指示可能对免疫调节疗法有反应。2.一种评估肿瘤对免疫调节疗法的可能反应性的方法，所述方法包括(a)评估以下两者：(i)选自间充质(M)、间充质干样(MSL)以及其组合的亚型的亚型标志物；和(ii)免疫调节(IM)状态的状态标志物；以及(b)借助于计算机，通过对可能指示对免疫调节疗法无反应的所述亚型标志物和可能指示对免疫调节疗法有反应的所述状态标志物进行加权来计算IO评分。3.如权利要求0所述的方法，所述方法还包括以下步骤：向肿瘤已被确定为具有高于阈值的IO评分的受试者施用所述免疫调节疗法，所述阈值被确定为与对所述免疫调节疗法的反应性相关。4.如权利要求0所述的方法，所述方法还包括以下步骤：向肿瘤已被确定为具有低于某个阈值的IO评分的受试者施用替代疗法。5.如权利要求0所述的方法，其中向肿瘤已被确定为具有高于某个阈值的IO评分的受试者选择性地施用所述免疫调节疗法。6.如权利要求3所述的方法，其中所述免疫调节疗法选自ICI疗法、CAR
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T细胞疗法、新抗原疫苗疗法或其组合。7.如权利要求4所述的方法，其中所述替代疗法为激酶抑制剂或其它肿瘤微环境调节疗法。8.一种监测向癌症患者施用的疗法的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在多个时间点中的每一者，确定以下两者：(i)选自间充质(M)、间充质干样(MSL)以及其组合的亚型的亚型标志物；和(ii)免疫调节(IM)状态的状态标志物；其中所述亚型标志物被认为指示可能对免疫调节疗法无反应，并且所述状态标志物被认为指示可能对免疫调节疗法有反应，从而确定表示所述患者对所述免疫调节疗法有反应的可能性的IO评分；以及(b)根据所述IO评分的变化调整疗法。9.一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在第一时间点，通过确定以下两者来评估所述肿瘤：(i)选自间充质(M)、间充质干样(MSL)以及其组合的亚型的亚型标志物；和(ii)免疫调节(IM)状态的状态标志物；其中所述亚型标志物被认为指示可能对免疫调节疗法无反应，并且所述状态标志物被认为指示可能对免疫调节疗法有反应，从而确定表示所述肿瘤对所述免疫调节疗法有反应的可能性的IO评分；
(b)根据所述IO评分选择疗法，其中所述选择包括：(i)当所述IO评分达到确定与对所述免疫调节疗法有反应相关的阈值时，开始或继续免疫调节疗法；和/或(ii)当所述IO评分达到确定与对所述免疫调节疗法无反应相关的阈值时，减少或停止所述免疫调节疗法和/或开始或继续替代疗法。10.如权利要求0所述的方法，其中IO评分的增大，或大于预定阈值的IO评分指示对所述免疫调节疗法有反应的可能性提高。11.如权利要求0所述的方法，其中IO评分的减小，或小于预定阈值的IO评分指示对所述免疫调节疗法有反应的可能性降低。12.如权利要求0所述的方法，其中所述免疫调节疗法选自ICI疗法、CAR
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T细胞疗法、新抗原疫苗疗法或其组合。13.如权利要求0所述的方法，其中所述替代疗法为激酶抑制剂疗法。14.一种方法，所述方法包括以下步骤：a.由计算装置的处理器接收对应于以下每一者的多个标志物的水平的数据：i.选自M、MSL以及其组合的亚型；和ii.IM状态；b.由所述处理器使用步骤(a)中接收的所述数据自动确定所述受试者对第一疗法(例如免疫调节疗法)无反应的分类以产生数值评分；以及任选地，c.向所述受试者开具和/或施用第二疗法(例如所述第一疗法的替代方案，例如免疫调节疗法的替代方案)以治疗疾病，从而避免向所述受试者开具和/或施用所述第一疗法。15.一种方法，所述方法包括以下步骤：a.由计算装置的处理器接收对应于以下每一者的多个标志物的水平的数据：i.选自M、MSL以及其组合的亚型；和ii.IM状态；b.由所述处理器使用步骤(a)中接收的所述数据自动确定所述受试者对第一疗法(例如免疫调节疗法)有反应的分类以产生数值评分；以及任选地，c.向所述受试者开具和/或施用所述第一疗法以治疗疾病。16.在一种施用免疫调节疗法的方法中，改进包括选择性地向受试者施用所述疗法，所述受试者已被分配了一个通过评估以下每一者计算得出的数值IO评分：a.作为反应性的阴性预测器的间充质(M)亚型和/或间充质干样(MSL)亚型；和b.作为反应性的阳性预测器的IM状态。17.如权利要求0所述的方法，其中所分配的IO评分高于为区分已接受所述免疫调节疗法的有反应与无反应的历史受试者而建立的阈值。18.一种确定有效区分对免疫调节疗法有反应与无反应的肿瘤分类器的方法，所述方法包括以下步骤：a.使用弹性网络正则化线性模型为亚型集创建单独的子分类模型；b.在来自感兴趣的样本的基因表达数据集上训练所述分类器；以及c.评估所述分类器与对免疫调节疗法的反应性之间的相关性。19.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含75至100个基因的集合。
20.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含50至75个基因的集合。21.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含25至50个基因的集合。22.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含少于25个基因的集合。23.如权利要求0所述的方法，其中所述亚型是基于先前建立的模型定义的。24.如权利要求0所述的方法，其中所述分类器包含与先前建立的模型相比减少的基因集。25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：(i)评估一个或多个选自由以下组成的组的基因的表达水平：CCL5、CD52、CXCL11、CXCL13、DUSP5、GZMB、IDO1、IL23A、ITM2A、KMO、KYNU、PSMB9、PTGDS、RARRES3、RTP4、S100A8、SPTLC2、TNFAIP8、TNFSF10、COL2A1、FOXC1、KRT16、MIA、SFRP1、APOD、ASPN、HTRA1、CCL5、CD52、CXCL11、CXCL13、DUSP5、GZMB、IDO1、IL23A、ITM2A、KMO、KYNU、PSMB9、PTGDS、RARRES3、RTP4、S100A8、SPTLC2、TNFAIP8、TNFSF10、COL2A1、FOXC1、KRT16、MIA、SFRP1、APOD、ASPN、HTRA1、SAMSN1、CD80、CLEC7A、PDCD1LG2、CD274、S100A8、KYNU、LINC02195、IL9R、DUSP5、TNFAIP8、TNFSF10、RARRES3、APOL3、LINC02446、ZNF683、IFNG、FASLG、CD48、CD52、C16orf54、TESPA1、JAML、GMFG、ARHGAP15、TMEM273、CD3G、TIGIT、SIRPG、TRAC、CD3E、CD2、TRBV28、CD3D、TRBC2、CCR5、CD8A、CCL5、IL2RB、CXCR6、KMO、SNX10、PIK3AP1、SLC7A7、VCAM1、RASSF4、TFEC、HAVCR2、APOL6、IDO1、CXCL9、GBP5、GBP1、GBP4、CXCL11、CXCL10、LAP3、STAT1、WARS1、SAMHD1、ZBP1、OASL、EPSTI1、IL15RA、USP30
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F、PSMB8、PSMB9、TAP1、HCP5、UBE2L6、PSME2、IRF1、C19orf38、IGFLR1、LINC01943、RAB33A、SLC2A6、IFI30、LILRB3、IL23A、PSME2P2、ITGAE、STAC3、FOXC1、ADAMTS9
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AS2、RGN、KL、ADAMTS9
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AS1、WDFY3
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AS2、PTH1R、PLEKHH2、WSCD1、CABP1、CEP112、TMEM47、RCAN2、LIN7A、LEPR、PDGFA、SERTAD4
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AS1、ADH1B、C7、CCL14、SELP、ACKR1、MMRN1、ITM2A、AQP1、ABI3BP、P2RY12、MPRIP、KIF13B、FYCO1、SPTLC2、ADGRA3、RBFOX2、ITGB4、KRT17、KRT16、KRT14、KRT5、DSG3、COL17A1、TMEM119、PODN、SVEP1、LAMA2、COL14A1、FGF7、OGN、PRELP、ELN、MFAP4、SSC5D、PTGDS、CHRDL1、ITGBL1、ASPN、PDGFRB、HTRA1、HEG1、ZCCHC24、SGCD、SRPX、APOD、SHC4、MIA、IL17D、LRRN4CL、BOC、PDZRN3、SFRP1、TCF7L1、CACNA1G、SPEG、COL2A1、CRISPLD1、PIANP、NACAD、EFNB3、PCYT1B、RGMA、GLI2、PCDH19、ABCA8、ADRA2A、AKAP12、ALDH3B2、APOD、ART3、ASPN、AZGP1、BLVRB、C7、CCL5、CD36、CD52、CDC20、CHI3L1、COL2A1、COL5A1、COL5A2、CRAT、CROT、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CYP4F8、DBI、DEFB1、DHCR24、DUSP5、FABP7、FASN、FGFR4、FGL2、FOXA1、FOXC1、GABRP、GALNT7、GBP1、GCHFR、GPR87、GZMB、HGD、HTRA1、IDO1、IGFBP4、IGHM、IGJ、IL23A、IL33、INPP4B、ITM2A、JAM2、KCNK5、KIAA1324、KMO、KRT14、KRT16、KRT17、KRT6A、KRT6B、KYNU、LBP、LHFP、IGKC、MFAP4、MIA、MID1、MYBL1、NEK2、NTN3、OGN、PI3、PLEKHB1、PMAIP1、PSMB9、PTGDS、RARRES3、RTP4、S100A1、S100A7、S100A8、SCRG1、SEMA3C、SERHL2、SFRP1、SIDT1、SOX10、SPDEF、SPRR1B、SPTLC2、SRPX、TCF7L1、TFAP2B、THBS4、TNFAIP8、TNFSF10、TRIM68、TSC22D3、UBD、UGT2B28、XBP1和ZCCHC24；(ii)将所评估的表达与所述一个或多个基因的参考阈值集进行比较；以及(iii)如果所述比较确定所评估的表达水平相对于它们的参考阈值具有显著模式，则
向所述受试者施用ICI疗法。26.一种评估肿瘤对免疫调节疗法的可能反应性的方法，所述方法包括(a)评估以下两者：(i)选自间充质(M)、间充质干样(MSL)以及其组合的亚型的亚型标志物；和(ii)免疫调节(IM)状态的状态标志物；以及(b)借助于计算机，通过对可能指示对免疫调节疗法无反应的所述亚型标志物和可能指示对免疫调节疗法有反应的所述状态标志物进行加权来计算IO评分；其中所述亚型标志物和状态标志物为选自由以下组成的组的基因集的表达水平：CCL5、CD52、CXCL11、CXCL13、DUSP5、GZMB、IDO1、IL23A、ITM2A、KMO、KYNU、PSMB9、PTGDS、RARRES3、RTP4、S100A8、SPTLC2、TNFAIP8、TNFSF10、COL2A1、FOXC1、KRT16、MIA、SFRP1、APOD、ASPN、HTRA1、CCL5、CD52、CXCL11、CXCL13、DUSP5、GZMB、IDO1、IL23A、ITM2A、KMO、KYNU、PSMB9、PTGDS、RARRES3、RTP4、S100A8、SPTLC2、TNFAIP8、TNFSF10、COL2A1、FOXC1、KRT16、MIA、SFRP1、APOD、ASPN、HTRA1、SAMSN1、CD80、CLEC7A、PDCD1LG2、CD274、S100A8、KYNU、LINC02195、IL9R、DUSP5、TNFAIP8、TNFSF10、RARRES3、APOL3、LINC02446、ZNF683、IFNG、FASLG、CD48、CD52、C16orf54、TESPA1、JAML、GMFG、ARHGAP15、TMEM273、CD3G、TIGIT、SIRPG、TRAC、CD3E、CD2、TRBV28、CD3D、TRBC2、CCR5、CD8A、CCL5、IL2RB、CXCR6、KMO、SNX10、PIK3AP1、SLC7A7、VCAM1、RASSF4、TFEC、HAVCR2、APOL6、IDO1、CXCL9、GBP5、GBP1、GBP4、CXCL11、CXCL10、LAP3、STAT1、WARS1、SAMHD1、ZBP1、OASL、EPSTI1、IL15RA、USP30
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或多个基因组的至少一个基因：A组：CCL5、CD52、CXCL11、CXCL13、DUSP5、GZMB、IDO1、IL23A、ITM2A、KMO、KYNU、PSMB9、PTGDS、RARRES3、RTP4、S100A8、SPTLC2、TNFAIP8、TNFSF10、COL2A1、FOXC1、KRT16、MIA、SFRP1、APOD、ASPN、HTRA1；B1组：CCL5、CD52、CXCL11、CXCL13、DUSP5、GZMB、IDO1、IL23A、ITM2A、KMO、KYNU、PSMB9、PTGDS、RARRES3、RTP4、S100A8、SPTLC2、TNFAIP8、TNFSF10；B2组：COL2A1、FOXC1、KRT16、MIA、SFRP1；B3组：APOD、ASPN、HTRA1；C1组：SAMSN1、CD80、CLEC7A、PDCD1LG2、CD274、S100A8、KYNU、LINC02195、IL9R、DUSP5；C2组：TNFAIP8、TNFSF10；C3组：RARRES3、APOL3、LINC02446、ZNF683、IFNG、FASLG；C4组：CD48、CD52、C16orf54、TESPA1、JAML、GMFG、ARHGAP15、TMEM273；C5组：CD3G、TIGIT、SIRPG、TRAC、CD3E、CD2、TRBV28、CD3D、TRBC2、CCR5、CD8A、CCL5、IL2RB、CXCR6；C6组：KMO、SNX10、PIK3AP1、SLC7A7、VCAM1、RASSF4、TFEC、HAVCR2；C7组：APOL6、IDO1、CXCL9、GBP5、GBP1、GBP4、CXCL11、CXCL10、LAP3、STAT1、WARS1、SAMHD1；C8组：ZBP1、OASL、EPSTI1、IL15RA、USP30
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AS2、PTH1R、PLEKHH2、WSCD1、CABP1、CEP112、TMEM47、RCAN2、LIN7A、LEPR、PDGFA、SERTAD4
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AS1；C14组：ADH1B、C7、CCL14、SELP、ACKR1、MMRN1、ITM2A、AQP1、ABI3BP、P2RY12；C15组：MPRIP、KIF13B、FYCO1、SPTLC2、ADGRA3、RBFOX2；C16组：ITGB4、KRT17、KRT16、KRT14、KRT5、DSG3、COL17A1；C17组：TMEM119、PODN、SVEP1、LAMA2、COL14A1、FGF7、OGN、PRELP、ELN、MFAP4、SSC5D、PTGDS、CHRDL1；C18组：ITGBL1、ASPN、PDGFRB、HTRA1、HEG1；C19组：ZCCHC24、SGCD、SRPX、APOD、SHC4、MIA、IL17D、LRRN4CL、BOC、PDZRN3、SFRP1；C20组：TCF7L1、CACNA1G、SPEG、COL2A1、CRISPLD1、PIANP、NACAD、EFNB3、PCYT1B、RGMA、GLI2、PCDH19；以及D1组：ABCA8、ADRA2A、AKAP12、ALDH3B2、APOD、ART3、ASPN、AZGP1、BLVRB、C7、CCL5、CD36、CD52、CDC20、CHI3L1、COL2A1、COL5A1、COL5A2、CRAT、CROT、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CYP4F8、DBI、DEFB1、DHCR24、DUSP5、FABP7、FASN、FGFR4、FGL2、FOXA1、FOXC1、GABRP、GALNT7、GBP1、
GCHFR、GPR87、GZMB、HGD、HTRA1、IDO1、IGFBP4、IGHM、IGJ、IL23A、IL33、INPP4B、ITM2A、JAM2、KCNK5、KIAA1324、KMO、KRT14、KRT16、KRT17、KRT6A、KRT6B、KYNU、LBP、L...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：昂科赛特公司，
类型：发明
国别省市：