用于调节SCN2A的化合物和方法技术

本文提供了用于减少细胞或受试者中SCN2A RNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或受试者中SCN2A蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善与电压门控钠通道蛋白相关的疾病或障碍的至少一种症状或标志，所述疾病或障碍诸如例如发育性和癫痫性脑病、智力残疾或自闭症谱系障碍。此类症状和标志包括但不限于癫痫发作、张力减退、感觉统合障碍、运动发育延迟和功能障碍、智力和认知功能障碍、运动和平衡功能障碍、视觉功能障碍、语言和言语延迟、胃肠障碍、神经发育延迟、睡眠问题和癫痫的意外猝死。睡眠问题和癫痫的意外猝死。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节SCN2A的化合物和方法
[0001]序列表
[0002]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为名称为BIOL0373WOSEQ_ST25.txt的文件提供，创建于2021年8月2日，大小为850KB。序列表电子格式的信息通过引用整体并入本文。


[0003]本文提供了用于减少细胞或受试者中SCN2A RNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或受试者中SCN2A蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善与电压门控钠通道蛋白相关的疾病或障碍的至少一种症状或标志，所述疾病或障碍诸如例如发育性和癫痫性脑病、智力残疾或自闭症谱系障碍。此类症状和标志包括但不限于癫痫发作、张力减退、感觉统合障碍、运动发育延迟和功能障碍、智力和认知功能障碍、运动和平衡功能障碍、视觉功能障碍、语言和言语延迟、胃肠障碍、神经发育延迟、睡眠问题和癫痫的意外猝死。

技术介绍

[0004]人类基因SCN2A编码人类SCN2A蛋白，即电压门控钠通道NaV1.2的α
‑
1亚单位。SCN2A中的突变与多种神经发育和智力疾病和障碍相关，诸如发育性和癫痫性脑病(DEE)，包括早发性癫痫性脑病(EE)、迟发性癫痫性脑病和良性家族性新生儿
‑
婴儿癫痫发作(BFNIS)；SCN2A中的突变也与智力残疾(ID)和/或自闭症谱系障碍(ASD)相关，伴有或不伴有癫痫发作(Wolff， M.，等人，2019，Epilepsia60，S59
‑
S67；Sanders，S.，等人，2018，Trends in Neurosciences41，442
‑
456；Wolff，M.，等人，2017，Brain 140，1316
‑
1336)。DEE包括广泛范围的疾病，包括新生儿和早期婴儿DEE，例如大田原综合征和伴有婴儿游走性局灶性癫痫发作的癫痫(EIMFS)；婴儿和儿童DEE，例如West综合征和Lennon
‑
Gastaut综合征；Dravet综合征；特发性/弥慢性全身性癫痫(IGE/GGE)；颞叶癫痫；肌阵挛站立不能性癫痫(MAE)；婴儿游走性部分性癫痫(MMPSI)；以及家族性偏瘫性偏头痛，伴有或不伴有癫痫(Wolff，M.，等人，2019；Harkin，L.A.，等人，2007，Brain 130，843
‑
852；Escayg，A.，等人，2010，Epilepsia 51，1650
‑
1658；Miller I.O，等人，2007年11月29日[2019年4月18日更新]。载于：Adam MP、Ardinger HH、Pagon RA等人编辑。[互联网]。西雅图(WA)；西雅图华盛顿大学；1993
‑
2020.可查阅：www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1318/)。
[0005]与DEE相关的症状和标志包括癫痫发作、张力减退、感觉统合障碍、运动发育延迟和功能障碍、智力和认知功能障碍、运动和平衡功能障碍、视觉功能障碍、语言和言语延迟、胃肠障碍、神经发育延迟、睡眠问题和癫痫的意外猝死。癫痫发作包括局灶性、阵挛性、强直性和全身性强直性和阵挛性癫痫发作，长时间癫痫发作(通常持续超过10分钟)以及频繁癫痫发作(例如，惊厥、肌阵挛、失神、局灶性、迟钝状态和强直性癫痫发作)(Guzzetta，F.，2011，Epilepsia 52：S2，35
‑
38；Anwar等人，2019，Cureus 11，e5006，Wolff等人，2019)。与ID和ASD相关的症状和标志包括运动发育延迟、社交和语言延迟、重复动作、不协调的口腔
运动、胃肠障碍、睡眠问题和癫痫发作(Wolff等人，2019)。
[0006]目前缺乏可接受的治疗DEE(诸如EE、迟发性EE和BFNIS)以及用于治疗ID和ASD的选择。因此，本文的目的是提供用于治疗此类疾病和障碍的化合物、方法和药物组合物。

技术实现思路

[0007]本文提供了用于减少SCN2A RNA的量或活性的化合物、方法和药物组合物，并且在某些实施方案中，减少细胞或受试者中SCN2A蛋白的表达。在某些实施方案中，受试者患有与电压门控钠通道蛋白相关的疾病或障碍。在某些实施方案中，电压门控钠通道蛋白是SCN2A。在某些实施方案中，受试者患有与非SCN2A的电压门控钠通道蛋白相关的疾病或障碍。在某些实施方案中，受试者患有与SCN1A相关的疾病或障碍。
[0008]在某些实施方案中，受试者患有发育性或癫痫性脑病；在某些实施方案中，受试者患有早发性癫痫性脑病；在某些实施方案中，受试者患有迟发性癫痫性脑病；在某些实施方案中，受试者患有良性家族性新生儿
‑
婴儿癫痫发作；在某些实施方案中，受试者具有智力残疾(ID)；在某些实施方案中，受试者患有自闭症谱系障碍((ASD)；在某些实施方案中，受试者患有Dravet综合征发作。在某些实施方案中，可用于减少SCN2A RNA的量或活性的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于减少SCN2A RNA的量或活性的化合物是修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，可用于减少SCN2A蛋白表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于减少SCN2A蛋白表达的化合物是修饰的寡核苷酸。
[0009]还提供了可用于改善发育性或癫痫性脑病诸如EE、迟发性癫痫发作EE和BFNIS；智力残疾；或自闭症谱系障碍的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，症状或标志包括癫痫发作、张力减退、感觉统合障碍、运动功能障碍、智力和认知功能障碍、运动和平衡功能障碍、视觉功能障碍、语言和言语延迟、神经发育延迟、癫痫的意外猝死、运动发育延迟、社交和语言发育延迟、重复动作、不协调的口腔运动、胃肠障碍((例如胃食管反流、腹泻、便秘、动力障碍等)和睡眠问题。在某些实施方案中，癫痫发作包括局灶性、阵挛性、强直性和全身性强直性和阵挛性癫痫发作、长时间癫痫发作(通常持续超过10分钟)以及频繁癫痫发作(例如，惊厥、肌阵挛、失神、局灶性、迟钝状态和强直性癫痫发作)。
具体实施方式
[0010]应当理解，上面的一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。在本文中，除非另有明确说明，单数的使用包括复数。如本文所用，除非另有说明，“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式的使用，诸如“包括(includes和included)”不是限制性的。另外，诸如“元件”或“部件”的术语涵盖包含一个单位的元件和部件，以及包含超过一个亚单位的元件和部件，除非另有具体说明。
[0011]本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或部分文献包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文以及GenBank、ENSEMBL和NCBI参考序列记录，本文所讨论的部分文献及其全部内容在此明本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种寡聚化合物，其包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SCN2A核酸的等长部分至少90％互补，并且其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个选自修饰的糖部分和修饰的核苷间键的修饰。2.一种寡聚化合物，其包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，并且具有包含SEQ ID NO：16
‑
2531的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个选自修饰的糖部分和修饰的核苷间键的修饰。3.一种寡聚化合物，其包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，并且具有包含SEQ ID NO：2532
‑
2539的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或18个连续核碱基的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个选自修饰的糖部分和修饰的核苷间键的修饰。4.如权利要求1至3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：2的等长部分至少90％互补，并且与SEQ ID NO：1的等长部分不超过50％互补。5.一种寡聚化合物，其包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其中a)所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个与SEQ ID NO：2的核碱基199863
‑
199905、227493
‑
22755、243124
‑
243204、247823
‑
247921、254142
‑
254177、168911
‑
168945、170026
‑
170061、183519
‑
183562、188630
‑
188668、199912
‑
199962、227419
‑
227450或238173
‑
238192的等长部分互补的连续核碱基，条件是所述修饰的寡核苷酸不包含超过六个LNA核苷；或者b)所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个与SEQ ID NO：2的核碱基243917
‑
244073、170174
‑
170200、176724
‑
176751、180772
‑
180801、183968
‑
184016、202877
‑
202906、224198
‑
224217、224199
‑
224218或243918
‑
243937的等长部分互补的连续核碱基，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个选自修饰的糖部分和修饰的核苷间键的修饰。6.一种寡聚化合物，其包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，其中a)所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含选自SEQ ID NO：336、488、2021、2097、2174、2250、2326、2403、2499、2500、2501、2502、2526；181、259、643、720、796、2504、2505、2506、2507、2508、2509、2510、2511、2512、2513、2514、2521；491、567、644、721、797、2177、2253、2315、2329、2406、2527；29、30、107、108、185、186、263、264、341、342、419、420、1796、1871、1948、2025、2101、2178、2254、2330、2503、2517、2522；1016、1093、1104、1169、1246、1323、1400、1477、1554、1708、1785、1860、1937、2014、1631、2090、2539；18、96、485、561、638、715、791、868、2247、2323、2400；174、1328、1405、1482、1559、1636、1713、1790、1865、1942、2019；20、98、253、332、410、1406、1483、1560、1637、1714、1791、1866、1943；21、411、1407、1484、1561、1638、1715；24、414、871、948、1025、1100；25、337、415、490、566、2099、2176、2252、2328、2405；和182的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续的核碱基；条件是所述修饰的寡核苷酸不包含超过六个LNA核苷；或者
b)其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含选自SEQ ID NO：1090、1166、2484、2485、2487、2493、2496、2497、2498、2533、2534、2535、2537；302、1513、1667、1744、1819、1896、1973；148、226、1364、1441、1518、1595、1672、1749；227、1292、1369、1446、1523、1600、1677、1754、1829；228、1679、1756、1831、1908、1985、2061、2138、2214、2290；1226、1303、1380、1457、1534、1611；2079；2523；和2477的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续的核碱基其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个选自修饰的糖部分和修饰的核苷间键的修饰。7.如权利要求1至6中任一项所述的寡聚化合物，其包含由12个至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，并且具有包含SEQ ID NO：2487、2493、2510或2514中的任一者的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列。8.如权利要求1至6中任一项所述的寡聚化合物，其包含由12个至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，并且具有包含SEQ ID NO：2534的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或18个连续核碱基的核碱基序列。9.如权利要求1至8中任一项所述的寡聚化合物，其中当在所述修饰的寡核苷酸的整个核碱基序列上测量时，所述修饰的寡核苷酸具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的核碱基序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补的核碱基序列。10.如权利要求9所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：2的核碱基序列的基因内区域；SEQ ID NO：2的核碱基序列的非翻译区域；或者SEQ ID NO：2的核碱基序列的内含子/外显子连接区域至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。11.如权利要求1至10中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：2的核碱基序列的外显子区域不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％或不超过95％互补。12.如权利要求1至11中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由10个至25个、10个至30个、10个至50个、12个至20个、12个至25个、12个至30个、12个至50个、13个至20个、13个至25个、13个至30个、13个至50个、14个至20个、14个至25个、14个至30个、14个至50个、15个至20个、15个至25个、15个至30个、15个至50个、16个至18个、16个至20个、16个至25个、16个至30个、16个至50个、17个至20个、17个至25个、17个至30个、17个至50个、18个至20个、18个至25个、18个至30个、18个至50个、19个至20个、19个至25个、19个至30个、19个至50个、20个至25个、20个至30个、20个至50个、21个至25个、21个至30个、21个至50个、22个至25个、22个至30个、22个至50个、23个至25个、23个至30个或23个至50个连接的核苷组成。13.如权利要求1至11中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由17至19个或21至30个连接的核苷组成。14.如权利要求1至13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由16个、17个、18个、19个或20个连接的核苷组成。15.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组
成。16.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由18个连接的核苷组成。17.如权利要求1至16中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一种包含修饰的糖部分的修饰的核苷。18.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一种包含双环糖部分的修饰的核苷。19.如权利要求18所述的寡聚化合物，其中是双环糖部分包含4
’‑2’
桥，其中4
’‑2’
桥选目
‑
CH2‑
O
‑
；和
‑
CH(CH3)
‑
O
‑
。20.如权利要求17至19中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸不包含超过六个双环糖部分。21.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸不包含双环糖部分。22.如权利要求17至20中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸不包含超过六个LNA糖部分。23.如权利要求17至21中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸不包含LNA糖部分。24.如权利要求17至23中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一种包含非双环修饰的糖部分的修饰的核苷。25.如权利要求24所述的寡聚化合物，其中所述非双环修饰的糖部分是2
’‑
MOE糖部分或2
’‑
OMe糖部分。26.如权利要求17至25中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一种包含糖替代物的修饰的核苷。27.如权利要求26所述的寡聚化合物，其中所述糖替代物是吗啉代、修饰的吗啉代、PNA、THP和F
‑
HNA中的任一者。28.如权利要求1至27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸是gapmer。29.如权利要求1至28中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由1至6个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由6至10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由1至6个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含修饰的糖部分，并且至少六个所述中心区核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。30.如权利要求1至28中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由1至6个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由6至10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由1至6个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含修饰的糖部分，并且每个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。31.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由5个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由5个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，并且至少六个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。32.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由5个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由5个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，每个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。33.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由6个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由4个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，并且至少六个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。34.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由6个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由4个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，每个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。35.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由4个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由6个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，并且至少六个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。36.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由4个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由10个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由6个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，每个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。37.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由4个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由8个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由6个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中
每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，并且至少六个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。38.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由4个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由8个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由6个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，每个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。39.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由6个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由8个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由4个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，并且至少六个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。40.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由6个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由8个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由4个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，每个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。41.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由5个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由8个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由5个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，并且至少六个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。42.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：由5个连接的5
’‑
区域核苷组成的5
’‑
区域；由8个连接的中心区域核苷组成的中心区域；和由5个连接的3
’‑
区域核苷组成的3
’‑
区域；其中每个所述5
’‑
区域核苷和每个所述3
’‑
区域核苷包含2
’‑
MOE修饰的糖部分，每个所述中心区域核苷包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。43.如权利要求29或权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述5
’‑
区域或所述3
’‑
区域包含至少一种双环核苷。44.如权利要求29或权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述5
’‑
区域或所述3
’‑
区域包含至少一种不是双环核苷的核苷。45.如权利要求29或权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述5
’‑
区域或所述3
’‑
区域包含至少一种不是LNA核苷的核苷。46.如权利要求1至45中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少
一个修饰的核苷间键。47.如权利要求46所述的寡聚化合物，其中至少一个修饰的核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。48.如权利要求46或权利要求47的寡聚化合物，其中每个核苷间键是修饰的核苷间键。49.如权利要求48所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。50.如权利要求46至47中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键是磷酸二酯核苷间键。51.如权利要求1至46中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的每一个核苷间键独立地选自磷酸二酯键或硫代磷酸酯核苷间键。52.如权利要求1至47或50至51中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或至少18个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。53.如权利要求46的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸的核苷间键基序选自soooossssssssssooss、sooooossssssssssoss、sooossssssssssoooss、soosssssssssoooss、soooossssssssoss和sooosssssssssooss，其中s＝硫代磷酸酯核苷间键，o＝磷酸二酯核苷间键。54.如权利要求1至53中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一种修饰的核碱基。55.如权利要求54所述的寡聚化合物，其中所述修饰的核碱基是5
‑
甲基胞嘧啶。56.如权利要求1至55中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：艾欧尼斯制药公司，
类型：发明
国别省市：