用于降低KCNT1表达的化合物和方法技术

提供了用于降低细胞或受试者中KCNT1RNA的量或活性，并且在某些情况下降低细胞或受试者中KCNT1蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。这些化合物、方法和药物组合物可用于改善神经学病状的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括癫痫发作、脑病和行为异常。受益于这些化合物、方法和药物组合物的神经学病状的非限制性实例是婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合征和大田原综合征。韦斯特综合征和大田原综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降低KCNT1表达的化合物和方法
[0001]序列表
[0002]本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表作为标题为BIOL0397WOSEQ_ST25.txt的文件提供，该文件创建于2021年6月16日，大小为262kb。电子格式的序列表的信息以全文引用的方式并入本文。


[0003]提供了用于降低细胞或受试者中钾钠激活通道亚家族T成员1(KCNT1)RNA的量，以及在某些情况下降低细胞或受试者中KCNT1蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经学病状的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括但不限于脑病、大脑皮质萎缩、阵挛、癫痫发作(癫痫)和行为异常，诸如攻击行为、紧张症、精神病和其它智力残疾。可以用本文公开的化合物、方法和药物组合物治疗的神经学病状的非限制性实例是婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫(ADNFLE)和早发癫痫性脑病，包括韦斯特综合征(West syndr ome)和大田原综合征(Ohtahara syndrome)。

技术介绍

[0004]癫痫是一种以脑活动周期性异常为特征的神经学病症。通过非限制性实例的方式，患有癫痫的个体常常显示出异常行为，诸如癫痫发作(无法控制的肢体抽搐或颤搐)、意识丧失、紧张症、精神错乱和精神病。癫痫个体可能经历局灶性癫痫发作或全身性癫痫发作。局灶性癫痫发作影响脑部的特定区域。相比之下，全身性癫痫发作影响脑部的所有区域。悲剧的是，癫痫的发作可发生在生命的最初几个月，正如在患有EIMFS和早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)的患者中所见。EIMFS是一种严重耐药性癫痫，在癫痫中有很高的意外猝死率。在患有EIMFS的受试者中癫痫的发作常常发生在出生后的第一个月。
[0005]KCNT1，也称为类似钙激活K+通道的序列(SLACK)、K
Ca
4.1和Slo2.2，是钠门控钾通道亚基，与KCNT2形成四聚体通道以在一系列神经元细胞中介导钠敏感性钾电流。KCNT1 mRNA的两种剪接同种型在人类中表达。这些同种型可产生具有不同电物理特性的不同蛋白质，类似于在啮齿动物中发现的SLACK同种型变体。
[0006]KCNT1中的功能获得性突变可导致几种类型的癫痫，包括ADNFLE和EIMFS。迄今为止，在癫痫受试者中发现的所有KCNT1突变都是导致KCNT1蛋白功能获得的错义突变。这些错义突变导致钾通道活性增加和峰值钾电流增加。大约42％
‑
50％的EIMFS病例是由于KCNT1功能获得性突变引起。

技术实现思路

[0007]目前，缺乏治疗婴儿脑病和癫痫的可接受的选择。因此，这些条件提出很高的未满足的需求。另外，有许多癫痫病例是耐药性的，使得患者几乎没有治疗选择。因此，本文的目的是提供用于治疗此类疾病的化合物、方法和药物组合物。
[0008]本文提供了用于降低细胞或受试者中KCNT1 RNA的量或活性，并且在某些实施方案中降低KCNT1蛋白的量或活性的化合物、方法和药物组合物。在某些实施方案中，所述受试者是人类婴儿。在某些实施方案中，所述受试者患有神经学病状。在某些实施方案中，所述神经学病状包括脑病。在某些实施方案中，所述神经学病状包括癫痫。在某些实施方案中，所述神经学病状是EIMFS。在某些实施方案中，所述神经学病状是ADNFLE。在某些实施方案中，用于降低KCNT1RNA的量或活性的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，用于降低KCNT1 RNA的表达的化合物是经修饰的寡核苷酸。
[0009]本文还提供了用于改善神经学病状的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，所述神经学病状是EIMFS。在某些实施方案中，所述神经学病状是ADNFLE。在某些实施方案中，所述至少一种症状或标志选自癫痫发作、脑损伤、脱髓鞘、张力减退、小头畸形、抑郁、焦虑或认知功能受损。在某些实施方案中，本文公开的方法可用于降低癫痫发作的发生。在某些实施方案中，本文公开的方法可用于降低癫痫发作的严重程度。
具体实施方式
[0010]应理解，前述概述和下面的详述都仅为示例性和说明性而非限制性。在本文中，除另有具体说明外，否则单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式(including/includes/included)的使用不是限制性的。另外，除非另外确切说明，否则术语如“元件”或“组分”既涵盖包含一个单元的元件和组分，又涵盖包含多于一个子单元的元件和组分。
[0011]本文所使用的小节标题仅出于组织性目的并且不解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献、文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文集，特此明确地针对本文所讨论文献的部分或其整体以引用的方式并入。
[0012]定义
[0013]除非提供了具体的定义，否则本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学所用的术语以及程序和技术都是本领域中众所周知和常用的。在容许的情况下，本公开全篇提及的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物以及其它数据都以全文引用的方式并入本文。
[0014]除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：
[0015]如本文所使用，“2
’‑
脱氧核苷”意指包含2
’‑
H(H)脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2
’‑
脱氧核苷是2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷，并且包含2
’‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分，其具有在天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中发现的β
‑
D构型。在某些实施方案中，包含未经修饰的2
’‑
脱氧核糖基糖部分的2
’‑
脱氧核苷或核苷可以包含修饰的核碱基或者可以包含RNA核碱基(尿嘧啶)。
[0016]如本文所使用，“2
’‑
MOE”或“2
’‑
MOE糖部分”或“2
’‑
MOE修饰的糖部分”或“2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核糖修饰的糖”意指代替核糖基糖部分的2
’‑
OH基团的2
’‑
OCH2CH2OCH3基团。除非另外指出，否则2'
‑
MOE糖部分呈β
‑
D构型。“MOE”意指甲氧基乙基。
[0017]如本文所使用，“2
’‑
MOE核苷”或“2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核苷”意指包含2
’‑
MOE糖部分的核苷。
[0018]如本文所使用，“2
’‑
OMe”或“2
’‑
O
‑
甲基糖部分”意指代替核糖基糖部分的2
’‑
OH基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种寡聚化合物，其包含由12至50个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸，其中所述经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与KCNT1核酸的等长部分至少90％互补，并且其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。2.一种寡聚化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至50个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:2940
‑
3016中任一个的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基的核碱基序列。3.一种寡聚化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至50个连接核苷组成并且具有包含至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基的核碱基序列，所述核碱基序列与以下互补：SEQ ID NO:2的核碱基55245
‑
55287的等长部分，或SEQ ID NO:2的核碱基87550
‑
87576的等长部分。4.一种寡聚化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至50个连接核苷组成并且具有包含至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基的核碱基序列，所述核碱基序列与以下互补：SEQ ID NO:2940、2951、2952、2953、2954、2955、2956、2957、2958、2959、2960、2961、2963、2987、2998或2999；或SEQ ID NO:2981、2982、2995或3012。5.一种寡聚化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由12至50个连接核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:2957、2958、2966、2967、2968或2971的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基的核碱基序列。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的寡聚化合物，其中当跨所述经修饰的寡核苷酸的整个核碱基序列测量时，所述经修饰的寡核苷酸具有与选自SEQ ID NO:1
‑
3的核碱基序列的等长部分至少80％、85％、90％、95％或100％互补的核碱基序列。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的寡聚化合物，其包含至少一个包含经修饰的糖部分的经修饰的核苷。8.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的糖部分包含双环糖部分。9.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述双环糖部分包含选自以下的2
’‑4’
桥：
–
O
‑
CH2‑
；和
–
O
‑
CH(CH3)
‑
。10.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的糖部分包含非双环的经修饰的糖部分。11.如权利要求10所述的寡聚化合物，其中所述非双环的经修饰的糖部分包含2
’‑
MOE糖部分或2
’‑
OMe糖部分。12.如权利要求1
‑
6中任一项所述的寡聚化合物，其包含至少一个包含糖替代物的经修饰的核苷。13.如权利要求12所述的寡聚化合物，其中所述糖替代物选自吗啉基和PNA。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
Tds Tds Tds Tds m
Cds Tds Tds Tds m
Cds Ads Aeo m
Ceo Tes Ges Ae(SEQ ID NO:2958)，其中，A＝腺嘌呤，
m
C＝5
’‑
甲基胞嘧啶G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核糖修饰的糖d＝2
’‑
脱氧核糖，s＝硫代磷酸酯核苷间键联，以及o＝磷酸二酯核苷间键联。29.一种寡聚化合物，其包含根据下式的经修饰的寡核苷酸：Tes Geo Teo m
Ceo Tds Tds Tds Tds m
Cds Tds Tds Tds m
Cds Ads Aeo m
Ceo Teo Ges Aes Te(SEQ ID NO:2957)，其中，A＝腺嘌呤，
m
C＝5
’‑
甲基胞嘧啶G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核糖修饰的糖d＝2
’‑
脱氧核糖，s＝硫代磷酸酯核苷间键联，以及o＝磷酸二酯核苷间键联。30.一种寡聚化合物，其包含根据下式的经修饰的寡核苷酸：
m
Ces Teo m
Ceo Aeo Teo Tds Tds m
Cds Ads m
Cds Tds m
Cds m
Cds Gds Gds m
Ceo Aeo Ges Ges m
Ce(SEQ ID NO:2966)，其中，A＝腺嘌呤，
m
C＝5
’‑
甲基胞嘧啶G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核糖修饰的糖d＝2
’‑
脱氧核糖，s＝硫代磷酸酯核苷间键联，以及o＝磷酸二酯核苷间键联。31.一种寡聚化合物，其包含根据下式的经修饰的寡核苷酸：Tes Geo m
Ceo Aeo m
Ceo Aeo Gds Ads Tds m
Cds Tds Tds m
Cds Ads Tds Ads Geo m
Ces Aes Ae(SEQ ID NO:2362)，其中，A＝腺嘌呤，
m
C＝5
’‑
甲基胞嘧啶G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，
e＝2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核糖修饰的糖d＝2
’‑
脱氧核糖，s＝硫代磷酸酯核苷间键联，以及o＝磷酸二酯核苷间键联。32.一种寡聚化合物，其包含根据下式的经修饰的寡核苷酸：
m
Ces m
Ceo Aeo Teo Tds Tds Ads Ads Tds Ads Gds Ads Ads Gds Teo Teo Teo m
Ces m
Ces Ae(SEQ ID NO:2968)，其中，A＝腺嘌呤，
m
C＝5
’‑
甲基胞嘧啶G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核糖修饰的糖d＝2
’‑
脱氧核糖，s＝硫代磷酸酯核苷间键联，以及o＝磷酸二酯核苷间键联。33.一种寡聚化合物，其包含根据下式的经修饰的寡核苷酸：
m
Ces Aeo Teo m
Ceo m
Ceo Aeo Tds Tds Tds Ads Ads Tds Ads Gds Ads Ads Geo Tes Tes Te(SEQ ID NO:2971)，其中，A＝腺嘌呤，
m
C＝5
’‑
甲基胞嘧啶G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2
’‑
O
‑
甲氧基乙基核糖修饰的糖d＝2
’‑
脱氧核糖，s＝硫代磷酸酯核苷间键联，以及o＝磷酸二酯核苷间键联。34.一种寡聚化合物，其包含根据下式的经修饰的寡核苷酸：
m
Ces m
Ceo Aeo m
Ceo m
Ceo Ads Gds m
Cds Tds m
Cds Ads Tds Tds Td...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：