微流体液体输送装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种液体输送装置，其包括通道、气体质量流量计和压力控制单元，所述通道具有低于9mm2的截面以及低于50mL的内部容积。的截面以及低于50mL的内部容积。的截面以及低于50mL的内部容积。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微流体液体输送装置


[0001]本专利技术涉及一种在微流体条件下用于输送精确体积的液体，尤其是颗粒悬浮液或细胞悬浮液的装置和方法。

技术介绍

[0002]在包括生物制药行业在内的生物工业中，输送精确体积的液体至关重要。当液体含有诸如药物、细胞器或细胞之类的高活性成分时，应计量和输送适当的体积。在生物体反应与施用活性剂量不为线性的治疗中，控制体积至关重要，精度为10μL或更低。此外，微流体系统越来越多地用于生物工业，以解决与处理此类珍贵和活性成分相关的成本和精度问题。当使用微流体系统时，通常需要将体积精度控制在约10μL以下，并且有时甚至需要更好的精度，以及实现反应性(reactive)和精确的流量控制。
[0003]通过精密容积泵可以实现相对准确体积的流体输送。然而，容积泵通常会使流体及其成分遭受机械应力，这会伤害到流体或其成分。此外，精密容积泵通常涉及泵的不可更换的部件表面和作为交叉污染源的流体之间的直接接触。蠕动泵可以用作容积泵，并允许使用与流体接触的一次性管道部件，但它们不太适用于精准的泵输送，并且可能会对处理的流体产生高机械应力。这些泵通常不提供准确的和反应性的流量控制，例如注射泵通常不是反应性的，并且蠕动泵或膜泵在没有阻尼系统的情况下提供脉动流，这不利于部署并且通常会降低反应性。
[0004]因此，在本领域更常见的是，流体的精确输送，尤其是向微流体系统精准输送流体，是基于气体压力控制器和下游流体流量传感器的，其中气体压力控制器对输送的流体加压，下游流体流量传感器用于流体流量测量和对气体压力控制器的闭环控制。气体压力控制器和流体流量传感器实际上是反应性的，它们的组合使用可以实现精确的流体剂量，并且流量控制良好、响应时间快。但是，这些系统的不方便之处在于：
[0005]‑
精确的流体流量传感器非常昂贵，尤其是在这些应用中使用的那些在流量范围内灵敏的传感器。它们需要校准，并且可能会随着时间的推移而发生明显的漂移，
[0006]‑
主要受限于其成本，流体流量传感器不能用作一次性部件，而足够灵敏的流量传感器需要与流体直接接触。这导致交叉污染达到生物制药行业通常不能接受的程度。
[0007]美国专利US6499515公开了一种气体缓冲配比微系统，以在微升和亚微升范围内配比液体体积，其由微泵驱动以产生负压或正压。
[0008]可以使用具有恒定输出压力和恒定液压阻力的系统，在系统使用之前使用校准程序，使用压力控制器控制流动，而无需流量传感器信息。然而，在批量生物制品的制造过程中，液压阻力很少是恒定的，这主要是由于，例如流体中的反应、细胞增殖、有时某些微通道的堵塞等。
[0009]此外，通常需要将含有生物制品的珍贵液体储存在小截面容器中，以利于成分回收。在这种小横截面容器中，表面化学反应的粗糙度和可变性，主要是由于处理流体中所含材料的沉积导致弯月面随压力和不规则的拉普拉斯压力而不规则地移动，这使得在实际中
不可能在没有使用下游流量传感器实现反馈回路的情况下获得高精度控制。
[0010]本专利技术的目标是通过一种旨在测量毫流体或微流体通道中引入的气体的质量以及该气体的压力的装置来克服这些问题中的一些问题。然后，使用气体状态方程，可以非常精确地测量引入的气体所占用的体积，该体积对应于通道中置换的液体体积。使用此装置，能够以低于10μL的体积精度输送液体。

技术实现思路

[0011]本专利技术涉及一种液体输送装置，包括：
[0012]i.适于容纳待输送液体的通道，所述通道具有低于9mm2的内截面和低于5.10
‑5m3的、优选低于10
‑5m3的内部容积V
channel
，所述通道具有入口、出口和阀；
[0013]ii.连接到所述通道的入口的气体质量流量计；和
[0014]iii.压力控制单元(4)，适于通过使气体流过所述气体质量流量计来控制所述通道内的压力。
[0015]在一个实施例中，液体输送装置包括连接在气体质量流量计和通道入口之间的过滤器。
[0016]在一个实施例中，在气体质量流量计内部以及在气体质量流量计与通道入口之间的连接件的内部容积V
connect
低于2.10
‑5m3，优选低于10
‑5m3。
[0017]在一个实施例中，气体质量流量计包括校准的液压阻力件和高分辨率压差传感器，该高分辨率压差传感器测量校准的液压阻力件两端之间的压差。
[0018]在一个实施例中，通道的直径为0.1mm至3.4mm。
[0019]在一个实施例中，通道由耐腐蚀材料制成，优选为由亲水耐腐蚀材料或涂有亲水性和/或防污膜的耐腐蚀材料制成。
[0020]在一个实施例中，在500毫巴的加压下，液体输送装置(1)的V
channel
和V
connect
之和的相对变化低于10％，优选低于3％，更优选地低于1％。
[0021]在一个实施例中，当通道和气体质量流量计是干燥的并用高于环境压力100毫巴的气体加压时，并且当阀关闭时，液体输送装置的气体泄漏率优选低于1μL/s，更优选地低于0.3μL/s，甚至更优选地低于0.1μL/s。
[0022]本专利技术还涉及一种输送液体方法，包括以下步骤：
[0023]a)提供通道，该通道具有入口、出口、阀、低于9mm2的截面和低于5.10
‑5m3，优选低于10
‑5m3的内部容积V
channel
，所述通道的入口连接到气体质量流量计，所述通道在入口侧包含气体并且在出口侧包含待输送的液体；
[0024]b)用压力控制单元设置通道中的压力，使得通过出口从通道输送液体；
[0025]c)用气体质量流量计测量通过入口引入通道中的气体的质量；和
[0026]d)使用气体状态方程确定输送液体的体积。
[0027]在一个实施例中，液体输送方法的步骤b)、c)和d)是重复进行的。
[0028]在一个实施例中，液体输送方法还包括测量体积V
gas
的测量步骤，该体积V
gas
是在气体质量流量计内部以及在气体质量流量计与通道入口之间的连接件的容积V
connect
与包含在通道中的气体体积之和。在某些实施例中，该测量步骤重复至少两次。
[0029]在一个实施例中，该测量步骤包括以下子步骤：
[0030]α.关闭阀；
[0031]β.用压力控制单元设置通道中的压力；
[0032]χ.用气体质量流量计测量通过入口引入通道中的气体的质量；和
[0033]δ.使用气体状态方程确定体积V
gas
。
[0034]在一个实施例中，该测量步骤被执行：
[0035]·
作为步骤a)和步骤b)之间的校准；或
[0036]·
作为步骤a)和步骤b)之间的校准以及作为步骤d)之后的控制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种液体输送装置(1)，包括：i.适于容纳待输送液体的通道(2)，所述通道(2)具有低于9mm2的内截面和低于5.10
‑5m3、优选低于10
‑5m3的内部容积V
channel
，所述通道(2)具有入口(21)、出口(22)和阀(23)；ii.连接到所述通道(2)的入口(21)的气体质量流量计(3)；和iii.压力控制单元(4)，适于通过使气体流过所述气体质量流量计(3)来控制所述通道(2)内的压力。2.根据权利要求1所述的液体输送装置(1)，还包括连接在所述气体质量流量计(3)和所述通道(2)的入口(21)之间的过滤器(5)。3.根据权利要求1或2所述的液体输送装置(1)，其中，在所述气体质量流量计(3)内部以及在所述气体质量流量计(3)和所述通道(2)的入口(21)之间的连接件的内部容积V
connect
低于2.10
‑5m3，优选低于10
‑5m3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，所述气体质量流量计(3)包括校准的液压阻力件(32)和高分辨率压差传感器(31)，该高分辨率压差传感器(31)用于测量校准的液压阻力件(32)两端之间的压差。5.根据权利要求1至4中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，所述通道(2)的直径为0.1mm至3.4mm。6.根据权利要求1至5中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，所述通道(2)由耐腐蚀材料制成，优选由亲水耐腐蚀材料或涂有亲水性和/或防污膜的耐腐蚀材料制成。7.根据权利要求1至6中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，在500毫巴的加压下，V
channel
和V
connect
之和的相对变化低于10％，优选低于3％，更优选地低于1％。8.根据权利要求1至6中任一项所述的液体输送装置(1)，其中，当通道(2)和气体质量流量计(3)是干燥的并且用高于环境压力100毫巴的气体加压时，并且当阀(23)关闭时，气体泄漏率优选低于1μL/s，更优选地低于0.3μL/s，甚至更优选地低于0.1μL/s。9.一种液体输送方法，包括以下步骤：a)提供通道(2)，该通道具有入口(21)、出口(22)、阀(23)、低于9mm2的截面和低于5.10
‑5m3，优选低于10
‑5m3的内部容积V
channel
，所述通道(2)的入口(...

【专利技术属性】
技术研发人员：热雷米，
申请(专利权)人：阿斯特拉维斯公司，
类型：发明
国别省市：