作为HPK1抑制剂的3-[(1H-吡唑-4-基)氧基]吡嗪-2-胺化合物和其用途制造技术

本文公开了一种式(I)的3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HPK1抑制剂的3
‑
[(1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
胺化合物和其用途


[0001]本文的公开内容提供3
‑
[(1H
‑
吡唑
‑4‑
基)氧基]吡嗪
‑2‑
胺化合物以及它们的组合物和使用方法。本文所公开的化合物调节(例如抑制)造血祖细胞激酶1(HPK1)活性并且可用于治疗各种疾病，包括癌症。

技术介绍

[0002]HPK1是MAP4K家族的成员，MAP4K家族包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS、MAP4K6/MINK[Hu，M.C.等人，Genes Dev，1996.10：第2251
‑
64页]。HPK1调节各种免疫细胞的多种功能，并且已证明其激酶活性在活化T细胞受体(TCR)[Liou J.等人，Immunity，2000.12(4)：第399
‑
408页]、B细胞受体(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中X为N或CR2，其中R2选自氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8炔基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
OR
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
CONR
c
R
d
、
‑
CONR
c
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
COR
d
、
‑
NR
c
‑
CO
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
SO2‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
SO2‑
R
d
、
‑
SO2‑
NR
c
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
CS
‑
NR
d
R
e
或
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
CO
‑
NR
d
R
e
；所述
‑
C1‑8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个R
f
取代；R1和R3各自独立地选自氢、
‑
C1‑8烷基、卤素、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
OR
d
、
‑
SiR
a
R
b
R
c
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
CONR
c
R
d
、
‑
CONR
c
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
COR
d
、
‑
NR
c
‑
CO
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
SO2‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
SO2‑
R
d
、
‑
SO2‑
NR
c
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
或
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
CO
‑
NR
d
R
e
，其中所述
‑
C1‑8烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个R
f
取代；R4选自氢、
‑
C1‑8烷基、环烷基、杂环基(诸如单环杂环基)，所述杂环基包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或硫的杂原子作为一个或多个环成员，其中所述
‑
C1‑8烷基、环烷基或杂环基中的每一个均任选地经R
f
取代；每个R
f
独立地选自氧代基、卤素、
‑
C1‑8烷基、羟基、
‑
NR
1C
R
1d
、
‑
C1‑8烷氧基或杂环基，所述杂环基或
‑
C1‑8烷基任选地经至少一个R
g
取代，其中R
1c
和R
1d
各自独立地为氢或
‑
C1‑8烷基；R
51
、R
52
、R
61
、R
62
、R
71
、R
72
、R
81
、R
82
和R9各自独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑8烷基或
‑
C1‑8烷氧基；或(R
51
和R
61
)、(R
51
和R
62
)、(R
52
和R
61
)或(R
52
和R
62
)连同它们所连接的原子一起形成7至12元桥接杂环基，其中所述桥含有1
‑
6个选自碳、氧、氮或硫的原子；R
a
和R
b
各自独立地为氢、
‑
C1‑8烷基或杂环基；或R
a
和R
b
连同它们所连接的碳原子一起形成3至6元环，所述3至6元环包含0、1或2个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员；R
c
、R
d
和R
e
各自独立地为氢、
‑
C1‑8烷基、芳基、CN、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或
‑
NR
1c
R
1d
，其中所述
‑
C1‑8烷基、环烷基、芳基或杂环基或杂芳基中的每一个均任选地经至少一个R
g
取代，其中R
1c
和R
1d
各自独立地为氢或
‑
C1‑8烷基；每个R
g
独立地选自氧代基、羟基、卤素、卤代烷基、
‑
C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基或杂环基；并且
n各自独立地为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N或CR2，其中R2选自氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8炔基、C3‑7环烷基、芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
CONR
c
R
d
、
‑
CONR
c
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
COR
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
SO2‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
CO
‑
NR
d
R
e
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
CS
‑
NR
d
R
e
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
SO2‑
R
d
或
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
‑
CO
‑
NR
d
R
e
；所述
‑
C1‑8烷基、C3‑7环烷基、芳基、3至7元杂环基或5至6元杂芳基中的每一个均任选地经至少一个R
f
取代；R1选自氢、
‑
C1‑8烷基、卤素、C3‑7环烷基、5至6元杂芳基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、
‑
NR
c
R
d
或
‑
OR
d
；所述
‑
C1‑8烷基、C3‑7环烷基、5至6元杂芳基或3至7元杂环基中的每一个均任选地经至少一个R
f
取代；R3选自氢、
‑
C1‑8烷基、C3‑7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧、硅或任选地氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的3至7元杂环基、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
CONR
c
R
d
、
‑
SiR
a
R
b
R
c
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
NR
c
COR
d
、
‑
CONR
c
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
R
d
、
‑
(CR
a
R
b
)
n
‑
SO2‑
NR
c
R
d
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐三甲，李菁，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：