3-羟基-n-卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了3

【技术实现步骤摘要】
3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]3‑
羟基苯甲酸甲酯及其衍生物大多为白色结晶粉末或无色结晶，是重要的有机化工产品，可用作食品、脂肪等的稳定剂，3
‑
羟基苯甲酸甲酯主要用于有机合成、食品、化妆品、医药的杀菌防腐剂，也用于饲料防腐剂。3
‑
羟基苯甲酸甲酯的衍生物中的3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物可被用于合成各类医药产物中间体和生物探针。
[0003]目前，3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的研究取得一定的进展，但由于合成方法的限制、结构的多样性以至于3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的产品购买价格昂贵、纯度较低，从而使得3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物在医药学领域的应用价值与研究受到一定的阻碍。现有技术中3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物一般采用以下几种合成路线，总结如下：
[0004]方法一：经典的3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的合成路线通常采用3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸类化合物与甲醇在浓硫酸作用下直接制备，例如：
[0005]1)
[0006][0007]专利WO2009028629 A1中，以2
‑
氯
‑3‑
羟基苯甲酸和甲醇为原料，在硫酸的催化作用下，先室温搅拌，后80℃回流搅拌，得到2
‑
氯
‑3‑
羟基苯甲酸甲酯。
[0008]2)
[0009][0010]专利US20060241173中，以3
‑
羟基
‑4‑
溴苯甲酸和甲醇为原料，在硫酸的催化作用下，先室温搅拌，后加热回流搅拌，得到3
‑
羟基
‑4‑
溴苯甲酸甲酯。
[0011]3)
[0012][0013]专利WO2009048527中，以3
‑
羟基
‑4‑
碘苯甲酸和甲醇为原料，在硫酸的催化作用
下，先室温搅拌，后加热回流搅拌，得到3
‑
羟基
‑4‑
碘苯甲酸甲酯。
[0014]通过以上示例可以看出3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物通常采用3
‑
羟基苯甲酸及其衍生物与甲醇在浓硫酸作用下直接制备。但3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸类化合物价格昂贵，从￥100～3000元/g不等，同时反应中使用的溶剂硫酸危险性极高，操作不慎可以对皮肤以及粘膜造成较强的刺激和腐蚀作用，主要对呼吸道和眼睛手部皮肤更易产生伤害；硫酸还可吸入中毒，吸入硫酸雾可引起呼吸道刺激症状，产生剧烈的灼热性疼痛。此外，反应中加入硫酸易发生副反应及污染环境。
[0015]方法二：3
‑
羟基苯甲酸甲酯衍生物改进的合成路线之一，主要以3
‑
羟基
‑
n
‑
氨基苯甲酸甲酯和卤代试剂为原料，在用强酸酸化亚硝酸钠的水溶液中生成3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物，例如：
[0016]4)
[0017][0018]专利KR1732485中，以2
‑
氨基
‑3‑
羟基苯甲酸甲酯为原料，通过两步反应得到2
‑
碘3
‑
羟基苯甲酸甲酯。
[0019]5)
[0020][0021]专利WO2000016626A1中，以3
‑
羟基
‑4‑
氨基苯甲酸甲酯为原料，通过两步反应得到3
‑
羟基
‑4‑
碘苯甲酸甲酯。
[0022]通过以上示例可以看出3
‑
羟基苯甲酸甲酯衍生物主要以3
‑
羟基
‑
n
‑
氨基苯甲酸甲酯和卤代试剂为原料在用强酸酸化亚硝酸钠的水溶液中生成3
‑
羟基苯甲酸甲酯衍生物。方法二中原料3
‑
羟基
‑
n
‑
氨基苯甲酸甲酯类化合物价格相对于3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸类化合物更加昂贵，且反应步骤繁琐，操作危险性高，其中亚硝酸钠具有毒性，为致癌物质，当用强酸酸化亚硝酸钠溶液时，生成亚硝酸，亚硝酸很不稳定，易分解为二氧化氮、一氧化氮和水；盐酸、硼氢化纳等试剂更具有强腐蚀性，属“易制爆、炸药、化学武器等”管制类化合物。
[0023]方法三：3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的应用合成路线，主要以3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯为原料合成其它3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯衍生物，例如：
[0024]6)
[0025][0026]专利WO2020036940 A1中，以2
‑
氯
‑3‑
羟基
‑4‑
碘苯甲酸甲酯和溴代异丁烷为原料，在碳酸铯催化下反应生成2
‑
氯
‑3‑
(2
‑
甲基丙氧基)
‑
4碘苯甲酸甲酯。
[0027]通过以上示例可以看出，方法三中的原料3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物工业上大多是通过方法一和方法二中制备获得，操作步骤繁琐。除此之外，方法三中的各种催化剂价格极其昂贵，其它原料如氰化锌有剧毒，误服会致死，另外其自身会吸收潮湿空气中的二氧化碳，生成碳酸锌而释出氢氰酸。
[0028]综上所述，目前制备3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的方法普遍存在成本高、危险性大、工艺繁琐、污染严重环保性差、对工艺控制要求高和不适合工业化生产等问题。这些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法，其特征在于，以3
‑
羟基苯甲酸甲酯和卤代试剂为原料，通过一锅法制备3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物；其中，n为2、4或6。2.根据权利要求1所述的3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂为氯代试剂、溴代试剂或碘代试剂。3.根据权利要求2所述的3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法，其特征在于，当卤代试剂为氯代试剂或溴代试剂时，在避光环境下，加入摩尔比为1:(1～2):(0.005～0.05)的3
‑
羟基苯甲酸甲酯、氯代试剂或溴代试剂和催化剂，用溶剂溶解，在
‑
10℃～5℃下避光搅拌，TLC板检测，过滤，干燥，分离，得3
‑
羟基
‑
n
‑
氯代苯甲酸甲酯类化合物。4.根据权利要求3所述的3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法，其特征在于，3
‑
羟基苯甲酸甲酯的浓度为0.1～1mmol/mL。5.根据权利要求3或4所述的3
‑
羟基
‑
n
‑
卤代苯甲酸甲酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺或1,3
‑
二氯
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王嗣岑，郭东男，侯晓芳，郭丽娜，包涛，解笑瑜，胥丹，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：