新的胃滞留延长释放剂型制造技术

一种新的可口服给药的剂型，其包括用于加载治疗剂的药物层/活性层和用于将API或药物剂型滞留在需要的受试者的胃中的滞留层。还公开了用所述剂型治疗疾病的方法。开了用所述剂型治疗疾病的方法。开了用所述剂型治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的胃滞留延长释放剂型
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年7月28日提交的美国临时专利申请No.63/057,673的权益，其内容通过引用并入本文。


[0003]本文公开了一种新的可口服给药的延长释放剂型，其提供了用于治疗各种PDE4或TNF
‑
α相关疾病的治疗剂的安全且有效的递送。
[0004]背景
[0005]可抑制PDE4或TNF
‑
α的药物化合物可能是有益的治疗剂。小分子抑制剂已经证明了治疗或预防与PDE4或TNF
‑
α有关的炎性疾病的能力。阿普斯特(Apremilast)是对于环腺苷单磷酸(cAMP)特异性的磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。PDE4抑制导致胞内cAMP水平增加，并且有效抑制炎性介质释放。
[0006]阿普斯特是2
‑
[1
‑
(3
‑
乙氧基
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲磺酰基乙基]‑4‑
乙酰氨基异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮的(+)对映体，具有以下结构：
[0007][0008]阿普斯特可以根据美国专利No.6,962,940；7,208,516；7,427,638；或7,893,101中公开的方法来制备，其各自的全部内容通过引用并入本文。
[0009]阿普斯特是白色至浅黄色的非吸湿性粉末，几乎不溶于水性缓冲液而与pH范围无关，可溶于丙酮、乙腈、甲基乙基酮、二氯甲烷和四氢呋喃中。根据生物制药分类系统(即BCS 4类)，活性物质分类为具有低溶解度和低渗透性。
[0010]阿普斯特由于存在单个手性中心而表现出立体异构现象，其中(S)
‑
对映体具有药理学活性。活性物质稳定性研究和临床研究已经证明了在储存和体内时，阿普斯特(S)
‑
对映异构体不相互转化为其(R)
‑
对映异构体。已经观察到阿普斯特的多态性，并鉴定了活性物质的七种多态形式(命名为A
‑
G)。发现B型是热力学最稳定的无水形式的阿普斯特。
[0011]需要阿普斯特在胃中的延长释放，以提供用于治疗多种疾病的治疗剂的安全且有效的递送。
[0012]概述
[0013]如本文所述，所公开的实施方案解决了这种需要。各种实施方案提供了含有两层或更多层用于活性药物成分的延长释放。与先前报道的其中活性成分(例如阿普斯特)的吸收主要(约93％)发生在近端小肠中的剂型相反，本文公开的剂型通过将剂型在受试者的胃
中保留延长的时间段并以受控方式释放治疗剂来显著改善活性成分的生物利用度。
[0014]本专利文件的一个方面提供了一种可口服给药的延长释放剂型，其包含：
[0015](a)活性药物成分(API)层，其包含第一治疗剂和一种或多种延长释放剂，所述延长释放剂通过介质中的侵蚀在超过8小时的时间段内提供第一治疗剂的延长释放，其中使用具有100rpm的桨叶旋转速度的标准USP旋转桨叶装置中的沉降片，在37℃下，测试介质包含900ml的50mM pH 4.5乙酸盐缓冲液；
[0016](b)包含一种或多种赋形剂的滞留层，其中选择一种或多种赋形剂以实现以下至少一种：
[0017]i.剂型在介质中漂浮超过8小时；和
[0018]ii.剂型的滞留层中的长度和宽度在未搅拌的去离子静置水中或在介质中均保持等于或大于10mm超过8小时。
[0019]在一些实施方案中，剂型还包括第三层。在一些实施方案中，第三层含有第二治疗剂。在一些实施方案中，第三层使剂型保持漂浮，其中API层夹在滞留层和第三层之间。
[0020]在一些实施方案中，第一和第二治疗剂独立地选自托法替尼(tofacitibib)和阿普斯特。在一些实施方案中，治疗剂是无定形阿普斯特。在一些实施方案中，第一治疗剂是剂型中约60mg量的阿普斯特。
[0021]在一些实施方案中，选择第一层/API层中的一种或多种延长释放剂和第二/滞留层中的一种或多种赋形剂以控制介质中第一治疗剂的释放，使得
[0022](a)小于30％的第一治疗剂在约1小时内释放；和
[0023](b)约35％至约80％的所述第一治疗剂在约8小时内释放。
[0024]在一些实施方案中，超过70％的第一治疗剂在16小时内释放。
[0025]在一些实施方案中，选择API层中的一种或多种延长释放剂和滞留层中的一种或多种漂浮剂以控制第一治疗剂的释放，使得每天一次(QD)施用的剂型提供的第一治疗剂的曲线下面积(AUC)范围为作为立即释放制剂BID施用的第一治疗剂的AUC的约80％至约125％。
[0026]在一些实施方案中，API层中的一种或多种延长释放剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、蜡和脂肪酸甘油酯。在一些实施方案中，药物层中的一种或多种延长释放剂包含粘度高于50mPa
·
S(在20℃水中的2％浓度下测量)的羟丙甲纤维素。和山嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，山嵛酸甘油酯包含山嵛酸甘油酯中大于50％、大于60％、大于70％或大于80％重量的量的二山嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯的比率范围为约1:10至约10:1。在一些实施方案中，羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯在API层中独立地为约5％至约40％。在一些实施方案中，羟丙甲纤维素具有高于3000mPa
·
S的粘度，其中羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯的比率范围为约1:2至约2:1，并且其中API层/第一层中的羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯独立地为约5％至约20％。
[0027]在一些实施方案中，一种或多种延长释放剂包含至少两种羟丙甲纤维素，其中至少两种羟丙甲纤维素中的一种具有高于约3,000mPa
·
S的粘度，并且至少两种羟丙甲纤维素中的另一种具有低于约200mPa
·
S的粘度。
[0028]在一些实施方案中，第一治疗剂与一种或多种缓释剂的总量之间的比例范围为约1:1至约1:8。在一些实施方案中，第一层中一种或多种延长释放剂的总重在约10％至约55％的范围内。在一些实施方案中，API层/第一层和滞留层/第二层的比率范围为约1:4至约2:1。
[0029]在一些实施方案中，API层包含表面活性剂，优选HLB(亲水亲油平衡)值大于10.0，例如大于15.0和更特别大于20.0的阴离子或非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基羧酸盐和多库酯。优选的阴离子表面活性剂是十二烷基硫酸钠。优选的非离子表面活性剂包括乙氧基化物、多羟基化合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯和山梨糖醇的脂肪酸酯一个实例是泊洛沙姆，其是符合通式HO(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可口服施用的延长释放剂型，其包含：(a)活性药物成分(API)层，其包含治疗有效量的第一治疗剂和一种或多种延长释放剂，所述延长释放剂提供第一治疗剂在介质中超过8小时的时间段内的延长释放，其中使用具有100rpm的桨叶旋转速度的标准USP旋转桨叶装置中的沉降片，在37℃下，所述介质包含900ml的50mM pH 4.5乙酸盐缓冲液，含有2％吐温80；(b)包含一种或多种赋形剂的滞留层，其中选择一种或多种赋形剂以实现以下至少一种：i.剂型在介质中保持漂浮超过8小时；和ii.剂型的滞留层中的长度和宽度在未搅拌的去离子静置水中或在介质中均保持等于或大于10mm超过8小时。2.权利要求1的剂型，其进一步包含第三层，所述第三层包含治疗有效量的第二治疗剂。3.权利要求1的剂型，其进一步包含用于使所述剂型保持漂浮的第三层，其中API层夹在滞留层与第三层之间。4.权利要求1
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3任一项的剂型，其中第一治疗剂是托法替尼或阿普斯特。5.权利要求1
‑
4任一项的剂型，其中第一治疗剂是无定形阿普斯特。6.权利要求1
‑
5任一项的剂型，其中选择API层中的一种或多种延长释放剂和滞留层中的一种或多种赋形剂以控制第一治疗剂在介质中的释放，使得(a)小于30％的所述第一治疗剂在约1小时内释放；和(b)约35％至约80％的第一治疗剂在约8小时内释放，其中第一治疗剂是阿普斯特。7.权利要求1
‑
6任一项的剂型，其中超过70％的第一治疗剂在16小时内释放，和其中：i.剂型在介质中在16小时期间保持漂浮；或ii.剂型滞留层的长度和宽度在介质中在16小时期间均保持等于或大于10mm。8.权利要求1
‑
7任一项的剂型，其中选择API层中的一种或多种延长释放剂和滞留层中的一种或多种漂浮剂以控制第一治疗剂在有需要的受试者中的释放，使得每天一次(QD)施用的剂型提供第一治疗剂的曲线下面积(AUC)范围为作为立即释放制剂BID施用的第一治疗剂的相同日剂量的AUC的约70％至约125％。9.权利要求1
‑
8任一项的剂型，其中选择API层中的一种或多种延长释放剂和滞留层中的一种或多种赋形剂以控制第一治疗剂的释放范围为约40mg至约80mg，使得与食物一起QD施用的剂型提供第一治疗剂的曲线下面积(AUC)范围为作为立即释放制剂每天两次(BID)施用的约60mg日剂量的第一治疗剂的AUC的约70％至约125％，其中第一治疗剂是阿普斯特。10.权利要求1
‑
9任一项的剂型，其中选择API层中的一种或多种延长释放剂和滞留层中的一种或多种赋形剂以控制第一治疗剂的释放在约8mg至约15mg范围内，使得与食物一起QD施用的剂型提供第一治疗剂的曲线下面积(AUC)范围为作为立即释放制剂BID施用的约10mg日剂量的第一治疗剂的AUC的约70％至约125％，其中第一治疗剂是托法替尼。11.权利要求1
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10任一项的剂型，其中选择API层中的一种或多种延长释放剂和滞留层
中的一种或多种赋形剂以控制第一治疗剂的释放范围为约15mg至约25mg，使得与食物一起QD施用的剂型提供第一治疗剂的曲线下面积(AUC)范围为作为立即释放制剂BID施用的约20mg日剂量的第一治疗剂的AUC的约70％至约125％，其中第一治疗剂是托法替尼。12.权利要求1
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11任一项的剂型，其中API层中的一或多种延长释放剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、蜡和脂肪酸甘油酯。13.权利要求1
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12任一项的剂型，其中API层中的一种或多种延长释放剂包含粘度高于50mPa
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S的羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯。14.权利要求1
‑
13任一项的剂型，其中山嵛酸甘油酯包含山嵛酸甘油酯中大于50重量％的量的二山嵛酸甘油酯。15.权利要求1
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14任一项的剂型，其中羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯的比率范围为约1:10至约10:1。16.权利要求1
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15任一项的剂型，其中羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯在API层中独立地在约5％至约40％的范围内。17.权利要求1
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16任一项的剂型，其中羟丙甲纤维素具有高于3000mPa
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S的粘度，其中羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯的比率范围为约1:2至约2:1，并且其中API层中的羟丙甲纤维素和山嵛酸甘油酯独立地范围为约5％至约20％。18.权利要求1
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17任一项的剂型，其中一种或多种延长释放剂包含至少两种羟丙甲纤维素，其中至少两种羟丙甲纤维素中的一种具有高于约3,000mPa
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S的粘度，并且至少两种羟丙甲纤维素中的另一种具有低于约200mPa
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S的粘度。19.权利要求1
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18任一项的剂型，其中第一治疗剂与一种或多种延长释放剂的总量之间的比率在约1:1至约1:8的范围内。20.权利要求1
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19任一项的剂型，其中滞留层中的一种或多种延长释放剂的总重在约10％至约55％的范围内。21.权利要求1
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20任一项的剂型，其中API层和滞留层的比率范围为约1:4至约2:1。22.权利要求1
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21任一权的剂型，其中滞留层中的一或多种赋形剂包含选自醋酸纤维素、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、乙基纤维素和蜡的低密度剂。23.权利要求1
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22任一项的剂型，其中滞留层中的一种或多种赋形剂包含一种或多种溶胀剂，所述溶胀剂选自：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素、交联羧甲纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：周放，傅韶，
申请(专利权)人：诺施达制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：