一种多重响应的前药聚合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术属于聚合物前体药物合成技术领域，具体涉及一种多重响应的前药聚合物、制备方法和应用。本发明专利技术的多重响应的前药聚合物，为A

【技术实现步骤摘要】
一种多重响应的前药聚合物、制备方法和应用


[0001]本专利技术属于聚合物前体药物合成
，具体涉及一种多重响应的前药聚合物、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]免疫原性细胞死亡(ICD)指正在死亡的肿瘤细胞通过分泌损伤相关分子模式(DAMP)，如钙网蛋白(CRT)、高迁移率族蛋白1(HMGB1))和肿瘤相关抗原(TAA)，由此激发宿主免疫反应，以促进树突状细胞(DC)的识别、成熟和抗原递呈。小分子化学药物如阿霉素等可引起肿瘤ICD，但肿瘤微环境(TME)中高水平的活性氧(ROS)可损伤HMGB1的功能，降低ICD引起的免疫疗效。双硒键作为ROS的敏感键，可消耗TME中ROS水平增强ICD疗效。此外，刺激响应型前药纳米平台能赋予载体生物活性，减少药物泄露，并在特定部位触发释放药物，在肿瘤治疗中被广泛应用。
[0003]免疫抑制TME包括肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、调节性T细胞(Treg)和转化生长因子
‑
β(TGF
‑
β)等，也不利于肿瘤免疫治疗。成纤维细胞激活蛋白(FAP)是CAFs的典型标志物，在纤维化、细胞外基质(ECM)重塑和肿瘤进展中起关键作用。FAP抑制剂如talabostat mesylate(Tab)可下调免疫抑制细胞因子，已被开发用于抑制CAFs。
[0004]免疫检查点信号通路如程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)、程序性细胞死亡配体1(PD
‑
L1)可促进肿瘤细胞逃脱宿主免疫监视。近年来，D型肽r/>D
PPA
‑
1等被报道可作为PD
‑
L1拮抗剂，用于阻断肿瘤免疫检查点。
[0005]因此，为应对肿瘤免疫抑制微环境(如CAFs，高表达的ROS)及免疫检查点信号通路介导的免疫监督逃脱，同时协同增强肿瘤免疫原性细胞死亡，构建囊泡胶束可转换前药纳米平台以实现药物分别在肿瘤微环境及细胞内的顺序释放，并阻断免疫检查点，具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种多重响应的前药聚合物，其对ROS、pH及GSH具有多重响应性，能够自组装得到聚合物纳米囊泡，实现不同亲疏水性药物的不同时空可控释放，增强肿瘤ICD效应，适于肿瘤免疫治疗应用。
[0007]本专利技术的目的还在于提供一种多重响应的前药聚合物的制备方法。
[0008]本专利技术目的还在于提供上述多重响应的前药聚合物的应用。
[0009]为了实现以上目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0010]一种多重响应的前药聚合物，记为dSe
‑
PEG
‑
PC7A
‑
P(BAEMA
‑
(AEMA
‑
SS
‑
R))，结构式如式Ⅰ所示：
[0011][0012]如式Ⅰ所示的A
‑
B
‑
C型嵌段聚合物中，嵌段A为聚乙二醇链段，即PEG链段，对应的重复单元m为68～182；所述嵌段A占聚合物分子主链总链长的20％
‑
40％；
[0013]嵌段B为聚甲基丙烯酸
‑2‑
(六甲撑亚胺)乙酯链段，即PC7A链段，对应的重复单元n为6～17；
[0014]嵌段C为含有聚甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯的复合链段，即P(BAEMA
‑
(AEMA
‑
SS
‑
R))链段，对应的重复单元x为12～20，y为1～3；嵌段C中，基团R选自羟基或活性药物基团。
[0015]本专利技术提供的多重响应的前药聚合物，具有新颖的化学结构，并且针对活性氧(ROS)、酸碱度(pH)及谷胱甘肽(GSH)具有多重响应性。
[0016]其中，本专利技术前药聚合物在pH 7.4条件下，疏水部分(嵌段B和嵌段C)的分子量是亲水部分(嵌段A)的1.5倍及以上，适用于聚合物纳米囊泡的制备(双亲分子自组装的一种超分子聚集体)。其中，本专利技术前药聚合物的疏水段PBAEMA可通过接枝药物活性基团以引起肿瘤免疫原性细胞死亡。将本专利技术聚合物通过自组装过程制备所得聚合物纳米囊泡，在囊泡亲水性内腔中可装载Fab抑制剂Tab，用于抑制CAFs，重塑肿瘤微环境。pH 6.8条件下，嵌段PC7A由疏水性转变为亲水性，亲疏水比例发生变化，纳米粒由囊泡转变为胶束并释放Tab，抑制CAFs。而PEG处键接的二硒键，可消耗肿瘤微环境中的ROS，增强肿瘤ICD。
[0017]本专利技术的前药聚合物，应用后能够通过形貌转换，分别在肿瘤微环境中释放亲水性药物，在肿瘤细胞内释放疏水性药物，实现不同亲疏水性药物的不同时空可控释放。并且，本专利技术的前药聚合物的亲水段PEG的末端，可通过化学键偶联肿瘤特异性靶向分子，如
D
PPA
‑
1，其可在肿瘤微环境中高ROS条件下被释放，从而有效阻断免疫检查点。因此本专利技术的聚合物在肿瘤免疫治疗中体现出良好的应用前景。
[0018]本专利技术对活性药物基团的种类不作特殊限定，其可根据实际应用需求进行选择。优选地，所述活性药物基团为阿霉素基团紫杉醇基团
米托蒽醌基团中的一种。
[0019]为优化前药聚合物的结构和各项性能，优选地，m为114，n为11，x为18，y为3；嵌段A占聚合物分子主链总链长的40％；所述活性药物基团为阿霉素基团阿霉素基团在多重响应的前药聚合物中的总个数为1、2或3。
[0020]本专利技术的多重响应的前药聚合物的制备方法，采用的技术方案是：
[0021]如上所述的多重响应的前药聚合物的制备方法，包括以下步骤：
[0022](1)将羧基
‑
聚乙二醇
‑
氨基与4
‑
氰基
‑4‑
(苯羰基硫代)戊酸
‑
琥珀酰亚胺酯进行酰胺化反应，得到羧基
‑
聚乙二醇
‑4‑
氰基
‑4‑
(苯羰基硫代)戊酰胺，记为COOH
‑
PEG
‑
CPPA；
[0023](2)将COOH
‑
PEG
‑
CPPA与甲基丙烯酸
‑2‑
(六甲撑亚胺)乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯先后发生聚合反应，得到产物A，记为HOOC
‑
PEG
‑
PC7A
‑
PBAEMA；
[0024](3)将HOOC
‑
PEG
‑
PC7A
‑
PBAEMA与三氟乙酸反应，得到产物B，记为COOH
‑
PEG
‑
PC7A
‑
P(BAEMA
‑
AEMA)；
[0025](4)将COOH
‑
PEG
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多重响应的前药聚合物，其特征在于，所述多重响应的前药聚合物为A
‑
B
‑
C型嵌段聚合物，记为dSe
‑
PEG
‑
PC7A
‑
P(BAEMA
‑
(AEMA
‑
SS
‑
R))，结构式如式Ⅰ所示：如式Ⅰ所示的A
‑
B
‑
C型嵌段聚合物中，嵌段A为聚乙二醇链段，即PEG链段，对应的重复单元m为68～182；嵌段A占聚合物分子主链总链长的20％
‑
40％；嵌段B为聚甲基丙烯酸
‑2‑
(六甲撑亚胺)乙酯链段，即PC7A链段，对应的重复单元n为6～17；嵌段C为含有聚甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯的复合链段，即P(BAEMA
‑
(AEMA
‑
SS
‑
R))链段，对应的重复单元x为12～20，y为1～3；嵌段C中，基团R选自羟基或活性药物基团。2.根据权利要求1所述的多重响应的前药聚合物，其特征在于，所述活性药物基团为阿霉素基团紫杉醇基团米托蒽醌基团中的一种。3.根据权利要求1所述的多重响应的前药聚合物，其特征在于，m为114，n为11，x为18，y为3；嵌段A占聚合物分子主链总链长的40％；所述活性药物基团为阿霉素基团阿霉素基团在多重响应的前药聚合物中的总个数为1、2或3。
4.如权利要求1所述的多重响应的前药聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将羧基
‑
聚乙二醇
‑
氨基与4
‑
氰基
‑4‑
(苯羰基硫代)戊酸
‑
琥珀酰亚胺酯进行酰胺化反应，得到羧基
‑
聚乙二醇
‑4‑
氰基
‑4‑
(苯羰基硫代)戊酰胺，记为COOH
‑
PEG
‑
CPPA；(2)将COOH
‑
PEG
‑
CPPA与甲基丙烯酸
‑2‑
(六甲撑亚胺)乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯先后发生聚合反应，得到产物A，记为HOOC
‑
PEG
‑
PC7A
‑
PBAEMA；(3)将HOOC
‑
PEG
‑
PC7A
‑
PBAEMA与三氟乙酸反应，得到产物B，记为COOH
‑
PEG
‑
PC7A
‑
P(BAEMA
‑
AEMA)；(4)将COOH
‑
PEG
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：杨炜静，李永娟，张开心，郭怡晨，张振中，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：