一种吲唑取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了吲唑氮取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用，本发明专利技术在吲唑鬼臼毒素的1、3位分别引入不同取代基，如甲基、乙基、丙基、苄基、氟原子、氯原子、溴原子，碘原子等，得到抗肿瘤活性显著提高的式(

【技术实现步骤摘要】
一种吲唑取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于鬼臼毒素类衍生物领域，具体涉及吲唑取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法，本专利技术还涉及所述吲唑取代鬼臼毒素类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术介绍

[0002]鬼臼毒素(Podophyllotoxin)其结构如图1中式(Ⅰ)所示；鬼臼毒素是从鬼臼毒素类植物如小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲中提取的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物，因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们在临床的应用，此前汤等人在专利CN108285455A中提供了一种氨取代鬼臼毒素类衍生物。该衍生物的毒副作用进行了改善，但是该药物还存在在人体内稳定性不足的问题。

技术实现思路

[0003]为了解决鬼臼毒素衍生物抗肿瘤性能差、毒副作用大以及在人体内稳定性不足的问题，本专利技术提供一类具有良好抗肿瘤活性的吲唑氮取代鬼臼毒素类衍生物；本专利技术的目的之二是提供一种制备所述吲唑取代鬼臼毒素类衍生物的方法；本专利技术的目的之三是将所述吲唑取代鬼臼毒素类衍生物应用于制备临床用抗肿瘤药物。
[0004]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
[0005]本专利技术提供一种具有抗肿瘤活性的吲唑取代鬼臼毒素类衍生物或其药学上可接受的盐，所述鬼臼毒素类衍生物的结构式为(
Ⅴ
)所示：
[0006][0007]其中：R1选自H、甲基、乙基、丙基、
中的一种
[0008]R2选自H、F、I、Cl、Br或<br/>‑
CH3中的一种；
[0009]*为R1与氮原子的附接点。
[0010]本专利技术采用的反应单体为3
‑
甲基吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
氟吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
氯吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
溴吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
碘吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
乙基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
丙基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环己烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环戊烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环丙烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
苄基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基
‑
3氯吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基
‑
3溴吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
乙基
‑
3甲基吲唑
‑5‑
氨基或1
‑
甲基
‑
3甲基吲唑
‑5‑
氨基。
[0011]上述反应单体其结构式参见图2所示，以其作为取代基团有利于鬼臼毒素C环4位β构型的形成。
[0012]本专利技术提供的制备上述式(
Ⅴ
)所示化合物的方法，包括以下步骤：
[0013]通过亲核取代反应，将反应单体引入到鬼臼毒素的C环4位，所述反应单体可以为3
‑
甲基吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
氟吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
氯吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
溴吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
碘吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
乙基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
丙基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环己烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环戊烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环丙烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
苄基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基
‑
3氯吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基
‑
3溴吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
乙基
‑
3甲基吲唑
‑5‑
氨基或1
‑
甲基
‑
3甲基吲唑
‑5‑
氨基。
[0014]本专利技术中，所述亲核取代反应可以在以下条件下进行：将鬼臼毒素溶于有机溶剂中，再加入所述反应单体，搅拌；所述有机溶剂可以为三乙胺。
[0015]本专利技术中，在亲核取代反应中，鬼臼毒素与所述反应单体的摩尔比可以为1:1～10。
[0016]本专利技术中，所述亲核取代反应温度可以为
‑
20～30℃，优选为
‑
20～20℃。
[0017]本专利技术中，所述亲核取代反应温度还可以为
‑
10～10℃，进一步优选为0～10℃。
[0018]上述制备方法还包括：将亲核取代反应后的反应液倾入20～50倍体积的去离子水中，析出后过滤，滤饼干燥得吲唑取代鬼臼毒素类衍生物粗产物。
[0019]进一步，还包括将所述粗产物依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得纯化的吲唑取代鬼臼毒素类衍生物产物。
[0020]优选的，所述硅胶柱层析分离方法包括：(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯组成；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为60:1的甲醇和水组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶；
[0021]优选的，所述的凝胶柱层析分离方法包括：(1)凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于石油醚中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
[0022]采用获得的产物进行体外A549、AsPC
‑
1、HPAC
‑
1、MIA
‑
Paca
‑
2、HepG2、HeLa、HGC27
等细胞活性抑制的测试，测试结果表明，本专利技术制备的式(
Ⅴ
)所示化合物的抗肿瘤活性较鬼臼毒素的抗肿瘤活性有显著提高。试验结果表明，本专利技术式(
Ⅴ
)所示化合物可制备成抗肿瘤药物，临床应用于抗肿瘤治疗。并且证明本专利技术式(
Ⅴ
)所示化合物不仅对多种肝细胞肿瘤具有很好本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(
Ⅴ
)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自H、甲基、乙基、丙基、选自H、甲基、乙基、丙基、中的一种R2选自H、F、I、Cl、Br或
‑
CH3中的一种；*为R1与氮原子的附接点。2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：通过亲核取代反应，将反应单体引入到鬼臼毒素的C环4位，所述反应单体为3
‑
甲基吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
氟吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
氯吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
溴吲唑
‑5‑
氨基、3
‑
碘吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
乙基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
丙基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环己烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环戊烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
环丙烷吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
苄基吲唑
‑5‑
氨基、1
‑
甲基
‑
3氯吲唑
‑5‑
氨基、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤亚杰，赵巍，汤韵之，
申请(专利权)人：汤亚杰，
类型：发明
国别省市：