一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用技术

本公开涉及一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用。具体而言，本公开涉及式I化合物的A晶型、B晶型及其制备方法，以及其在制备治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病药物的用途。哮喘或慢性阻塞性肺疾病药物的用途。哮喘或慢性阻塞性肺疾病药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种茚达特罗的晶型及其制备方法和应用


[0001]本公开涉及一种茚达特罗的晶型，具体地涉及式I化合物的A晶型、B晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]茚达特罗是一种选择性的长效吸入β2
‑
肾上腺素激动剂，吸入后在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用并增加对心脏部位β2
‑
肾上腺素受体的选择性，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，其化学名为(R)
‑5‑
[2
‑
(5，6
‑
二乙基
‑
茚满
‑2‑
基氨基)
‑1‑
羟基乙基]‑8‑
羟基
‑
1H
‑
喹啉
‑2‑
酮，其结构如下式I所示：
[0003][0004]专利ZL200780024404.2公开了一种乙酸茚达特罗的晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为4.3、8.4、11.4、15.1、17.0、18.6、19.1、19.7、20.5、22.9、23.3、23.5、24.6、25.6、28.9和30.5处有特征峰。该专利还公开了一种昔萘酸茚达特罗的晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为4.1、10.0、12.2、12.9、18.2、20.9和25.9处有特征峰。
[0005]专利IN201841012935也公开了一种乙酸茚达特罗的晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为2.9、12.9、17.4、17.6、19.9、20.3、22.3、23.5和27.1处有特征峰。
[0006]药物的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，我们需要深入研究找到纯度较高并且具备良好化学稳定的晶型。

技术实现思路

[0007]本公开提供了一种式I所示化合物的A晶型和B晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。
[0008][0009]本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、24.7处有特征峰。
[0010]本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、22.1、24.7、25.4、25.8、31.0处有特征峰。
[0011]本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0012]本公开提供的式I所示化合物的A晶型，其中所述2θ角的误差范围为
±
0.2。
[0013]本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、24.9、25.6处有特征峰。
[0014]本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、19.7、23.0、24.7、24.9、25.6、31.4、31.5处有特征峰。
[0015]本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱如图3所示。
[0016]本公开提供的式I所示化合物的B晶型，其中所述2θ角的误差范围为
±
0.2。
[0017]本公开提供一种制备式I所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物在DMF中加热溶解，加入反溶剂，降温析晶，所述反溶剂选自二氯甲烷、水，或者将式I所示化合物在DMSO中加热溶解，加入反溶剂，降温析晶，所述反溶剂选自乙腈、水、丙酮；或者，将式I所示化合物在甲醇：二氯甲烷(v:v＝2：1)中加热溶解，降温挥发析晶。
[0018]本公开提供一种制备式I所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物在DMF中加热溶解后，加入反溶剂，降温析晶，所述反溶剂选自丙酮、甲叔醚；或将式I所示化合物在DMSO中加热溶解后，加入反溶剂乙酸乙酯，降温析晶。
[0019]通过X
‑
射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
[0020]本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
[0021]本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式I所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
[0022]本公开进一步提供一种药物组合物，包含式I所示化合物的A晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023]本公开进一步提供一种药物组合物，包含式I所示化合物的B晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0024]本公开进一步提供一种药物组合物，其通过式I所示化合物的A晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。
[0025]本公开进一步提供一种药物组合物，其通过式I所示化合物的B晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。
[0026]本公开进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将式I所示化合物的A晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
[0027]本公开进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将式I所示化合物的B晶型与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
[0028]本公开进一步提供前述的式I所示化合物的A晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备在制备用于预防或治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
[0029]本公开进一步提供前述的式I所示化合物的B晶型、或由前述方法制备得到的组合在制备在制备用于预防或治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
[0030]在本公开的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
[0031]本公开所述的“X
‑
射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、24.7处有特征峰。2.根据权利要求1所述的式I所示化合物的A晶型，其X
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射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.2、12.6、18.4、20.4、22.1、24.7、25.4、25.8、31.0处有特征峰。3.一种式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、24.9、25.6处有特征峰。4.根据权利要求3所述的式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.1、12.4、13.7、18.6、19.7、23.0、24.9、25.6、31.4、31.5处有特征峰。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹宏，陈亚，张磊，贾祯鑫，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：