一种治疗肝癌及多药抗性肿瘤的复方化疗药物制造技术

本发明专利技术公开了青蒿素类(双氢青蒿素、青蒿素琥珀酸酯、青蒿素 甲醚或青蒿素乙醚)、谷胱甘肽耗竭剂(马来酸二乙酯、N-乙基马来酰 亚胺或丁胱亚磺酰亚胺)和抗氧化酶抑制剂(巯基琥珀酸和3-氨基三 唑)复方化疗药物的一种医药用途，它可以作为高效、速效、低毒、 廉价的肝癌及多药抗性肿瘤复方化疗药物。对肝癌及多药抗性肿瘤患 者口服或静注给药，每天的治疗剂量是双氢青蒿素、青蒿素琥珀酸酯、 青蒿素甲醚或青蒿素乙醚1-100mg/kg，马来酸二乙酯、N-乙基马来酰 亚胺或丁胱亚磺酰亚胺1-80mmol/kg，巯基琥珀酸和3-氨基三唑各为 1-50mg/kg，可1次或多次使用，治疗后可使肿瘤消失或控制其增殖， 患者能够长期存生活并正常工作。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药
，特别是涉及治疗肝癌及多药抗性 肿瘤的青蒿素类、谷胱甘肽耗竭剂和抗氧化物酶抑制剂复方化疗药物。眾仪不恶性肿瘤是仅次于心脑血管病的第2大致死性疾病。据世界卫生 组织1996年报告，全球肿瘤新发病例高达900万，其中我国发病160 万。另据美国癌症协会统计，2002年全球因患癌症死亡的人数为670 万，到2020年，这一数字将达到1030万。我国男性中肝癌的发病率 高居世界榜首，每10万人中有36.7人。肝癌的最佳治疗方法是外科 手术切除，但由于肝癌患者早期症状不明显，加上肝癌细胞血液供应 充沛，使得多数肝癌的增殖、进展比其他脏器的肿瘤更快，而且易形 成门静脉癌栓，造成肝癌血行播散和转移复发， 一般仅有20%的患者 获得手术机会，而大部分肝癌患者在确诊后半年内死亡。由于现有化 疗药物普遍缺乏专一性和靶向性，对肝癌患者进行全身性系统化疗不 仅毒副作用严重，而且疗效令人失望，更糟糕的是全身化疗并不能真 正提高肝癌患者的生存率。同时，随着化疗药的广泛使用以及随之而 来的多药抗性现象的出现，肿瘤对化疗药的敏感性越来越低，某些化 疗药的抗肿瘤作用日益下降，导致患者的救治率及生存率进一步降低。 有鉴如此，目前亟待开发新的靶向性和低毒副作用并能克服多药抗性 的肿瘤化疗药。自1993年Woerdenbag等首次报道青蒿素对Ehrlich肿瘤细胞具有 细胞毒性以来，青蒿素在抗白血病(IC5。=1.11 nmol/L)、结肠癌(IC50 =2.13阿ol/L)等非实体及实体肿瘤中的有效性已得到验证。我们的研 究也发现，青蒿素琥珀酸酯可特异性诱导肝癌细胞凋亡，已通过电镜 成像和流式细胞分析获得证实。青蒿素作为肿瘤化疗药的特点在于(1)对肿瘤细胞的耙向性攻击肿瘤细胞的快速增殖使其高效表达转 铁蛋白及其受体而能富集高浓度的铁，而青蒿素正是以其独特的过氧 桥结构与铁反应产生碳自由基而发挥肿瘤杀伤作用。肝脏是全身含铁 最为丰富的器官，它不仅有丰富的血红蛋白(含血红素即铁卟啉)，而 且有大量含铁的胆红素和细胞色素，因而更有利于青蒿素类对白血病 及肝肿瘤细胞的定向杀伤；(2)毒副作用低青蒿素抗肿瘤的作用机理主要是诱导肿瘤细胞凋亡，不会干扰正常细胞的生物合成及代谢过 程，因而毒性很低。另外，长期的疟疾临床观察也证明，青蒿素没有明显的毒副作用；(3)无交叉耐药性青蒿素作用迅速，不易诱导抗药性，而且青蒿素作用靶点与其他抗肿瘤药物完全不同，因而抗其他 化疗药的肿瘤并抗青蒿素。体外研究还发现，青蒿素能阻断卡波济氏 肉瘤的血管形成而抑制其生长，表明青蒿素还能通过阻断肿瘤细胞的 血液供应导致其因饥饿而迅速死亡。可是，IO余年来，青蒿素并未作为主流的抗肿瘤药在临床上应用，主要原因在于青蒿素易被体内高浓度的非蛋白质巯基化合物尤其是还原型谷胱甘肽(GSH)所破坏。由于长期未能解决这个难题，导致青 蒿素难以发挥速效、靶向、低毒的抗肿瘤作用。大量研究表明，放射 增敏剂丁胱亚磺酰亚胺(BSO)可抑制Y-谷胱甘肽合成酶活性，阻GSH的生物合成，提高肿瘤对放疗的敏感性。我们研究发现，马来酸 二乙酯(分子量172.18)和N-乙基马来酰亚胺(分子量125.12)等小 分子化合物也能使肿瘤细胞内的GSH耗竭。利用这类谷胱甘肽耗竭剂 将可以消除GSH对青蒿素的破坏作用，从而提高青蒿素的抗肿瘤活 性，尤其是促进青蒿素对活体内肿瘤的杀伤力。另一方面，多药抗性 肿瘤之所以能产生多药抗性，除药泵的作用外，最重要的原因是其解 毒系统成分GSH的含量高于其他肿瘤细胞，更高于正常组织细胞。由 此可见，谷胱甘肽耗竭剂不仅能显著降低肿瘤的多药抗性，而且对青 蒿素的抗肿瘤活性具有增敏作用。青蒿素用作肿瘤化疗药的另一个不足之处是易诱导肿瘤细胞中抗 氧化酶(主要是谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶)基因的表达，从 而抵消青蒿素碳自由基对肿瘤的杀伤作用。因此，特异性抗氧化酶抑 制剂的应用将可消除抗氧化酶对青蒿素的淬灭作用。我们通过实验己 确认，作为谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶抑制剂的巯基琥珀酸(又 名硫代苹果酸)和3-氨基三唑可通过降低肿瘤的抗氧化酶活性显著提 高青蒿素对肿瘤的杀伤力。我们选用青蒿素类、谷胱甘肽耗竭剂和抗氧化酶抑制剂组成复方 化疗药物，用于肝癌及多药抗性肿瘤的临床治疗。复方中的青蒿素类 可与癌细胞中高丰度的铁结合产生高浓度碳自由基，从而发挥耙向肿 瘤治疗效果。同时，青蒿素的血管生成阻遏作用及对谷胱甘肽硫转移 酶的抑制，也有助于提高青蒿素对癌细胞的抑杀效果；复方中的谷胱甘肽耗竭剂可以清除癌细胞尤其是多药抗性肿瘤细胞中的GSH，使其 对青蒿素类的杀伤作用更加敏感，有助于降低肿瘤细胞对化疗药的耐受性。马来酸二乙酯和N-乙基马来酰亚胺能使GSH在短时间内耗竭， 但停药后即可回升，其毒性很低；复方中的抗氧化酶抑制剂可分别降 低谷胱甘肽过氧化物酵和过氧化氢酶的活力，从而减少这些抗氧化酶 造成的青蒿素羧自由基作用丧失，进一步提高肿瘤杀伤效果。以上3 药联用将各药所具备的优势结合在一起，使之能以各自不同的机制发 挥杀灭肿瘤细胞的作用。通过在肝肿瘤细胞株及荷瘤动物中的试验，该复方表现出良好的 消瘤及预后效果，而且毒副作用很低，有可能开发成疗效显著的肝癌 及多药抗性肿瘤治疗药物，将填补目前肝癌及多药抗性肿瘤化疗药的 空白。
技术实现思路
本专利技术所述的青蒿素类是具有青蒿素母核结构的天然化合物及合 成衍生物，包括双氢青蒿素、青蒿素琥珀酸酯、青蒿素甲醚或青蒿素 乙醚。所述的谷胱甘肽耗竭剂包括马来酸二乙酯、N-乙基马来酰亚胺或 丁胱亚磺酰亚胺。所述的抗氧化酶抑制剂包括巯基琥珀酸和3-氨基三唑。所述的青蒿素类、谷胱甘肽耗竭剂和抗氧化酶抑制剂复方化疗药 物的质量标准和/或药品说明书中包含肝癌及多药抗性肿瘤治疗用途。所述的青蒿素类、谷胱甘肽耗竭剂和抗氧化酶抑制剂复方化疗药 物的临床适应症中包含肝癌及多药抗性肿瘤。所述的青蒿素类及谷胱甘肽耗竭剂和抗氧化酶抑制剂复方化疗药物治疗肝癌及多药抗性肿瘤患者时，青蒿素类是青蒿素、双氢青蒿素、青蒿素琥珀酸酯、青蒿素甲醚或青蒿素乙醚剂量是1-100mg/kg/d，马 来酸二乙酯、N-乙基马来酰亚胺或丁胱亚磺酰亚胺剂量是1-80 mmol/kg/d，巯基琥珀酸和3-氨基三唑剂量各为1-50 mg/kg/d，可分1次或多次使用。具体实施例方式青蒿素类、谷胱甘肽耗竭剂和抗氧化酶抑制剂复方化疗药物按以 下治疗方案，可以有效治疗肝癌及多药抗性肿瘤。 实施例1对于体重为50-80kg的成年肝癌患者或抗其他化疗药物患者，每 日服药1次，连服4周，药丸所含二氢青蒿素、青蒿素琥珀酸酯、青 蒿素乙醚或青蒿素甲醚的剂量是200mg，马来酸二乙酯、N-乙基马来 酰亚胺或丁胱亚磺酰亚胺的剂量是80 mmol，巯基琥珀酸和3-氨基三 唑的剂量各为20 mg和50 mg。未成年患者用药减半或遵医嘱。实施例2对于体重为50-80 kg的成年肝癌患者或抗其他化疗药物患者，每 周静注2次，连用4周，药剂所含二氢青蒿素、青蒿素琥珀酸酯、青 蒿素乙醚或青蒿素甲醚的剂量是300mg，马来酸二乙酯、N-乙基马来 酰亚胺或丁胱亚磺酰亚胺的剂量是100 mmol，巯基琥珀酸和3-氨基三 唑各本文档来自技高网...

【技术保护点】
青蒿素类、谷胱甘肽耗竭剂和抗氧化酶抑制剂复方化疗药物治疗肝癌及多药抗性肿瘤。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾庆平，
申请(专利权)人：曾庆平，
类型：发明
国别省市：81