PaeoveitolD衍生物及其药物组合物和其制备方法与其应用技术

本发明专利技术提供结构式(I)所示的paeoveitol D衍生物1

【技术实现步骤摘要】
Paeoveitol D衍生物及其药物组合物和其制备方法与其应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及到结构式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27(化合物1
‑
27),其药物组合物和其制备方法，以及衍生物1
‑
27或其药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中和在治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]褪黑素(melatonin，MT)是由松果体分泌的吲哚类内源性激素，对生物体的昼夜节律、免疫、衰老、心脑血管等具有重要的调节作用，在体内主要通过激活相应的褪黑素受体(melatonin receptor)发挥生理功能，褪黑素受体有三个亚型:MT1,MT2和MT3，前两者在人和其他哺乳动物中均有表达。褪黑素受体与多种中枢神经系统疾病，如节律紊乱、睡眠障碍、抑郁症、阿尔茨海默病等密切相关。现代药理学研究发现，多数精神疾病患者存在褪黑素分泌异常或褪黑素受体功能失调的状况，通过补充外源性的褪黑素或褪黑素受体激动剂可改善或缓解病情。褪黑素对人体生理功能影响十分广泛,但褪黑素直接作为药用，效果并不是特别显著。当褪黑素进入人体后，在体内代谢非常快，半衰期介于20至30分钟之间，因此开发作用时间更持久的褪黑素衍生物成为当今的研究热点。现有褪黑素受体激动剂主要包括：1)简单吲哚型：保留了吲哚环的褪黑素类似物，通过在吲哚环上引入不同的取代基可改变其与受体的结合力及其活性；2)吲哚生物电子等排体型：主要是将吲哚替换为萘环或其他6+5体系，诸如茚满、苯并呋喃、吲哚啉等结构；3)苯类衍生物：母核仅保留苯环；4)二聚体型：分子中含有两个相同或相似的芳香体系。已上市的褪黑素受体类药物包括：用于治疗难以入睡型失眠症的雷美替胺(ramelteon)；用于治疗成人抑郁症的阿戈美拉汀(agomelatine)；首个用于治疗盲人非24小时睡眠紊乱的药物他司美琼(tasimelteon)。
[0003]本专利技术研究发现在川赤芍中得到的化合物paeoveitol D对MT1和MT2受体具有一定的激动活性，以褪黑素为阳性对照药物，在浓度约为1mM时，其对MT1和MT2受体激动率的分别为57.52％和51.67％。
[0004]对paeoveitol D进行结构修饰合成新衍生物，本专利技术提供了新的褪黑素受体激动剂。现有技术无paeoveitol D衍生物1
‑
27的报道，无化合物1
‑
27合成方法的报道，没有化合物1
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27在制备褪黑素受体激动剂和抗抑郁活性的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供新的paeoveitol D衍生物1
‑
27(化合物1
‑
27)，其制备合成方法，以及其作为有效成分的药物组合物，其作为褪黑素受体激动剂，及其在治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。
[0006]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：
[0007]如下结构式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27(化合物1
‑
27)及其药用盐，
[0008][0009]结构式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
[0010]结构式(I)所示的化合物1
‑
27在制备治疗或改善中枢神经系统疾病的药物中的应用。
[0011]本专利技术同时还提供了含有治疗有效量的式(I)化合物1
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27和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0012]所述的药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
[0013]所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
[0014]如所述的应用，其中所述的疾病是与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
[0015]本专利技术此外还提供了所述的式(I)paeoveitol D衍生物1
‑
27(化合物1
‑
27)的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0016]化合物1
‑
7的制备：
[0017]5‑
甲氧基
‑6‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
羧酸乙酯在还原剂作用下制备得到化合物1；化合物1在碱作用下与环丙基甲酰氯反应制备得到化合物2；化合物1与邻苯二甲酰亚胺在三苯基膦、偶氮试剂的作用下经Mitsunobu反应制备化合物得到化合物3；化合物3经水合肼水解制备得到化合物4；化合物4在碱作用下与乙酰氯或环丙基甲酰氯反应制备得到化合物5
‑
6；化合物1经氧化制备化合物7。
[0018]化合物8
‑
27的制备：
[0019]苯并呋喃
‑3‑
醛类化合物与伯胺或仲胺在适当的反应溶剂中在适当的还原剂作用下，经还原胺化得到化合物8
‑
17,19
‑
27，所述苯并呋喃
‑3‑
醛类化合物包括6
‑
甲基
‑5‑
甲氧基
‑3‑
苯并呋喃醛或5
‑
甲氧基
‑3‑
苯并呋喃醛或5
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
苯并呋喃醛或5
‑
甲氧基
‑2‑
苯基
‑3‑
苯并呋喃醛，适当的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿或甲醇或乙醇，适当的还原剂为硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。化合物17在适当的酸作用下脱除叔丁氧羰基后制备得到化合物18，所述适当的酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸等。
[0020]同时提供了本专利技术药物组合物的制备方法，该方法包括下述步骤：先制得paeoveitol D衍生物1
‑
27，然后加入药学上可接受的载体。
[0021]所述药物组合物包括上述的式(I)所示的化合物1
‑
27任其一种或任其组合和至少一种药学上可接受的载体或赋型剂。
[0022]本专利技术提供的药物组合物，包括上述化合物1
‑
27中的至少一种或其任意组合和药学上可接受的载体或赋型剂。在本专利技术中，所述药学上可接受的载体或赋型剂优选为固体、半固体或液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。本专利技术对所述药学上可接受的载体或赋型剂没有特殊的限定，选用本领域熟知的、对人和动物无毒且惰性的药学上可接受的载体和/或赋型剂即可。
[0023]本专利技术对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定，直接将化合物1
‑
27中的至少一种与药学上可接受的载体或赋型剂混合即可，本专利技术对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够得到药物组合物即可。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下结构式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27及其药用盐，2.权利要求1所述的式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27或其药用盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用。3.权利要求1所述的式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27或其药用盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。4.权利要求1所述的式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27或其药用盐在制备与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。5.权利要求1所述的式(I)所示的paeoveitol D衍生物1
‑
27(化合物1
‑
27)的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：化合物1
‑
7的制备：5
‑
甲氧基
‑6‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
羧酸乙酯在还原剂作用下制备得到化合物1；化合物1在碱作用下与环丙基甲酰氯反应制备得到化合物2；化合物1与邻苯二甲酰亚胺在三苯基膦、偶氮试剂的作用下经Mitsunobu反应制备化合物得到化合物3；化合物3经水合肼水解制备得到化合物4；化合物4在碱作用下与乙酰氯或环丙基甲酰氯反应制备得到化合物5
‑
6；化合物1经氧化制备化合物7；化合物8
‑
27的制备：苯并呋喃
‑3‑
醛类化合物与伯胺或仲胺在适当的反应溶剂中在适当的还原剂作用下，
经还原胺化得到化合物8
‑
17,19
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27，所述苯并呋喃
‑3‑
醛类化合物包括6
‑
甲基
‑5‑
甲氧基
‑3‑
苯并呋喃醛或5
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甲氧基
‑3‑
苯并呋喃醛或5
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甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
苯并呋喃醛或5
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甲氧基
‑2‑
苯基
‑3‑
苯并呋喃醛，适当的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿或甲醇或乙醇，适当的还原剂为硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。化合物17在适当的酸作用下脱除叔丁氧羰基后制备得到化合物18，所述适当的酸为三氟乙酸、对...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈纪军，李天泽，马云保，黄晓燕，胡敬，耿长安，孙金金，张雪梅，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：