拉萨大黄中分离的化合物及其在治疗神经系统疾病中的用途技术方案

本发明专利技术公开了拉萨大黄中分离的化合物及其在治疗神经系统疾病中的用途。本发明专利技术从拉萨大黄中分离得到新的化合物，其结构式为式Ⅲ所示。本发明专利技术进一步公开了从拉萨大黄中分离得到化合物的方法。体外测定化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性结果显示，式Ⅲ化合物表现出较强的抑制作用。本发明专利技术所提供的化合物能用于制备治疗神经退行性疾病的药物。疗神经退行性疾病的药物。疗神经退行性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
拉萨大黄中分离的化合物及其在治疗神经系统疾病中的用途
[0001]本申请是申请号为“202011543207.5”，申请日为“2020年12月21日”，专利技术名称为“拉萨大黄中分离的二苯乙烯类化合物及其在治疗神经系统疾病中的用途”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及二苯乙烯类化合物，尤其拉萨大黄中分离的二苯乙烯类化合物，本专利技术进一步涉及二苯乙烯类化合物及其在制备治疗神经系统疾病药物中的用途，属于从植物中分离的二苯乙烯类化合物及其用途领域。

技术介绍

[0003]拉萨大黄(Rheum lhasaense A.J.Li et P.K.Hsiao)是蓼科大黄属波叶组植物，为我国特有种。其野生种主要分布西藏，目前，在四川和云南的一些地区也开始人工栽培。拉萨大黄作为一种民族药，常被用于治疗胃部疾病，西藏当地人称其为曲扎。早期的文献分析发现，拉萨大黄并不含有大黄属植物的特征性成分——蒽醌和蒽酮类衍生物，在化学成分上表现出重大的特殊性。目前，关于拉萨大黄的研究报道较少，仅有两篇文献共报道了其含有12个植物化学成分，且均为二苯乙烯类成分，包括6个白藜芦醇单体衍生物、4个白藜芦醇二聚体和2个白藜芦醇三聚体。二苯乙烯类成分在神经系统疾病的预防治疗中表现出显著的效果，目前，白藜芦醇是被研究最深入的二苯乙烯类成分。一些临床数据显示，白藜芦醇能够有效地改善阿尔兹海默症患者的症状。
[0004]胆碱假说认为脑组织中乙酰胆碱水平的降低是引起神经退行性疾病的重要因素之一，其中乙酰胆碱酯酶的过度表达可使乙酰胆碱水解程度增强，使得乙酰胆碱的水平降低。乙酰胆碱酯酶抑制剂被看作是预防和治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病的重要药物来源，如多奈哌齐和加兰他敏两种药物是通过作用于胆碱能途径对阿尔兹海默症表现良好的治疗效果。就现有报道而言，可以认为二苯乙烯类成分是拉萨大黄的主要成分，是寻找预防治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病的重要宝库。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一是提供从拉萨大黄中分离的新的二苯乙烯类化合物；
[0006]本专利技术的目的之二是将所提供新的二苯乙烯类化合物应用于制备治疗神经退行性疾病的药物。
[0007]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
[0008]本专利技术首先提供了从拉萨大黄中分离的新的二苯乙烯类化合物，其结构式为式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示：
[0009][0010][0011]本专利技术中式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的酸加成的盐、水合物或前药也包括在本专利技术之中；所述化合物的酸加成的盐优选为药学上可以接受的适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本专利技术之中。
[0012]作为参考，本专利技术提供了一种从拉萨大黄中分离得到式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0013](1)拉萨大黄粉碎后用95％乙醇提取，减压浓缩得到浸膏；(2)浸膏经萃取分为氯仿部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位；(3)将乙酸乙酯部位样品上样于MCI填料层析柱中，分别用30％、50％、70％和100％乙醇溶剂淋洗；其中，从50％乙醇洗脱馏分中分离得到式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物，从70％洗脱馏分中分离得到式Ⅲ化合物。
[0014]其中，步骤(1)中所述的乙醇优选为40
‑
98％乙醇，最优选为95％乙醇；
[0015]步骤(3)中每个溶剂淋洗4
‑
5个柱体积。
[0016]本专利技术体外测定式Ⅰ、式Ⅱ以及式Ⅲ所示三个新化合物(新化合物1，2，3)对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，结果显示，式Ⅰ(新化合物1)，式Ⅱ(新化合物2)对乙酰胆碱酯酶的抑制活性表现出中等程度的抑制作用，而式Ⅲ(新化合物3)表现出较强的抑制作用。
[0017]本专利技术进一步将新化合物1进行动物实验，经行为学实验NOR，MWM，PAT及胆碱能检测、氧化应激检测研究和评价新化合物1对东莨菪碱诱导的认知障碍的改善作用。根据小鼠新物体识别能力的实验结果可见，新化合物1可使小鼠对熟悉物体的记忆增强，而且能够显著地改善东莨菪碱诱导的短时、非空间学习记忆损伤。根据小鼠被动逃避能力的实验结果可见，新化合物1能够改善东莨菪碱造成的损伤，使得C57小鼠避暗潜伏期延长，且减少错误次数。根据小鼠水迷宫实验中的学习记忆能力的实验结果可见，新化合物1可显著改善东莨菪碱造成的损伤。根据改善东莨菪碱造成的胆碱能损伤的实验结果可见，新化合物1可有效地逆转东莨菪碱造成的乙酰胆碱水平下降和乙酰胆碱酯酶损伤。根据东莨菪碱造成的氧化损伤的实验结果可见，新化合物1具有良好的抗氧化能力，可逆转东莨菪碱造成的氧化损伤。根据东莨菪碱造成的神经炎症的实验结果可见，化合物1具有显著的炎症抑制作用，减弱炎症性损伤。
[0018]本专利技术的另外一个目的是提供一种治疗神经退行性疾病的药物组合物，该药物组合物由预防或治疗上有效量的式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物或其可药用的盐与药学上可接受的载体配合而成；将药学上可接受用量的式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物与药学上可接受的载体或辅料配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本专利技术药物组合物可以含有0.1％
‑
99％重量，优选10
‑
60％重量的式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物
[0019]其中，所述的辅料可以是抗氧络合剂、填充剂、骨架材料等；所述的药学上可接受的载体是木糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙中的一种或几种，优选为甘露醇或乳糖。
[0020]其中，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)或亨廷顿病(HD。
[0021]本专利技术技术方案详述
[0022]拉萨大黄药材经粉碎后，用95％乙醇提取，减压浓缩得到浸膏。经萃取分为氯仿部
位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位。乙酸乙酯部位样品上样于MCI填料层析柱中，分别用30％、50％、70％和100％乙醇溶剂淋洗，每个溶剂淋洗4
‑
5个柱体积。其中，从50％乙醇洗脱馏分中分离得到化合物1(白皮杉醇
‑
3'
‑
O
‑
β
‑
D
‑
[2
″‑
(3,5
‑
二羟基
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)]‑
吡喃葡萄糖苷)和新化合物2(白皮杉醇
‑
3'
‑
O
‑
β
‑
D
‑
(2
″‑
没食子酰基)
‑
吡喃葡萄糖苷)，从70％洗脱馏分中分离得到化合物3(4
′‑
甲氧基
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.从拉萨大黄中分离的化合物，其特征在于，其结构式为式Ⅲ所示：2.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的二苯乙烯类化合物包括酸加成的盐、水合物或其前药。3.一种从拉萨大黄中分离得到权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，该方法包括：(1)拉萨大黄粉碎后用95％乙醇提取，减压浓缩得到浸膏；(2)浸膏经萃取分为氯仿部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位；(3)将乙酸乙酯部位样品上样于MCI填料层析柱中，分别用30％、50％、70％和100％乙醇溶剂淋洗；其中，从70％洗脱馏分中分离得到式Ⅲ化合物。4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的乙醇为40
‑
98％乙醇，优选为...

【专利技术属性】
技术研发人员：何春年，刘青，申洁，李珮，肖培根，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：