治疗痛风的方法技术

本披露提供了治疗患者的痛风的方法，这些方法包括以小于120分钟的缩短的输注期和小于250mL的缩短的输注体积施用PEG化尿酸酶。还提供了治疗患者的痛风的方法，这些方法包括共同施用PEG化尿酸酶和甲氨蝶呤(MTX)。还提供了降低PEG化尿酸酶的免疫原性和延长降尿酸盐作用的方法，这些方法包括共同施用该PEG化尿酸酶和MTX。和MTX。和MTX。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗痛风的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月10日提交的美国临时专利申请号63/063,826和2021年2月12日提交的美国临时专利申请号63/148,982的权益，其披露内容通过引用整体并入本文。
[0003]痛风影响了大约4％的美国人口，是男性最常见的炎症性关节炎，并且与生活质量下降有关。痛风的发病率在世界范围内不断增加，据估计，老年男性的患病率高达7％。据估计，在美国有多达400,000人(估计800万痛风患者中多达5％)患有慢性难治性痛风，其特征是活动性疾病的持续症状和用常规黄嘌呤氧化酶抑制剂(即别嘌呤醇和非布索坦)和排尿酸剂(即丙磺舒)无法控制/维持血清尿酸盐<6mg/dL。这些患者通常在软组织和骨骼中有显著的、致残性的尿酸盐沉积物，称为痛风石。
[0004]尿酸(UA)是人嘌呤分解代谢途径中的终末代谢物。与大多数哺乳动物不同，人缺乏用于尿酸氧化和处置的尿酸氧化酶酶促途径，因此易患痛风。为了开发用于治疗性尿酸酶概念验证研究的高尿酸血症和痛风动物模型，通过敲除其内源性尿酸酶基因(Uox)对小鼠进行了遗传修饰。这种遗传损伤引起血浆尿酸水平显著升高，导致尿酸盐在肾组织中沉积，并造成肾脏浓缩能力严重缺陷和肾源性尿崩症。小鼠Uox
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系统的研究证明了培戈洛酶(pegloticase)施用治疗高尿酸血症的治疗潜力，并为培戈洛酶的临床应用提供了“原理证明”。
[0005]在大鼠、兔、狗和猪中进行了一系列药代动力学(PK)研究，以确定作为随培戈洛酶施用途径变化的循环半衰期和生物利用度。血浆培戈洛酶水平通过测定血浆中的尿酸酶生物活性来确定。作为PK研究的一部分，在兔、狗和大鼠最后一次注射后2周确定血浆中的抗体水平。总的来说，这些动物的PK研究结果支持了对人施用后培戈洛酶的高生物利用度和长期保留的预期。在大鼠研究中检测了培戈洛酶的吸收、分布、代谢和排泄。在注射后7天内，大约70％的剂量从尿液中排出。
[0006]当血清尿酸(SUA)的浓度高于溶解度的生化限值(6.8mg/dL)时，尿酸单钠晶体可在组织中沉淀。据推测，经过多年持续的高尿酸血症，尿酸单钠晶体的积累可引起痛风的症状，如急性关节炎症(痛风发作)、痛风结节瘤的形成、痛风性关节炎和UA肾病(包括UA肾结石)。如果不维持SUA<6mg/dL，就无法控制慢性痛风。在美国，共有830万患者被诊断患有痛风。治疗痛风的主要药物方法是使用黄嘌呤氧化酶抑制剂、别嘌呤醇和非布司他来阻断UA的合成。大约有2％的用别嘌呤醇治疗的患者出现过敏反应，约0.4％的患者出现严重的超敏综合征。患有由于过敏/超敏反应的黄嘌呤氧化酶抑制剂的医学禁忌症，或者在这些药物的最大医学适当剂量下未能使SUA正常化的患者，可继续发展为慢性痛风。
[0007]培戈洛酶或PEG化尿酸酶(“KXX”)是一种单甲氧基聚(乙二醇)(PEG)修饰的重组哺乳动物尿酸酶(尿酸氧化酶)，通过催化UA转化为尿囊素降低血清(或血浆)中的UA水平，尿囊素是一种比尿酸更容易在尿液中排泄的水溶性代谢物。培戈洛酶提供了一种新的治疗机制来减少常规口服治疗难治性慢性痛风患者的SUA。这些患者经历痛风病的严重负担，其特征是痛风石(约70％)、频繁且经常致残的发作(每年约7次)和变形性关节炎。培戈洛酶通过降低SUA和减轻目前没有治疗选择的这些患者的痛风石负担，为患者提
供医疗益处。
[0008]在难治性慢性痛风患者中进行了七项关于培戈洛酶的临床研究。1期计划建立了可接受的静脉内(IV)施用的耐受性和安全性谱，而皮下剂量施用的耐受性较差。2期计划确定了最低有效剂量(4mg)、剂量应答平台剂量(12mg)、安全和最佳有效剂量(8mg)以及每2周一次或每4周一次的给药方案。
[0009]两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、为期6个月的安全性和功效的3期研究已在总共225名患有症状性痛风的高尿酸血症患者(SUA>8mg/dL)中进行，这些患者报告有别嘌呤醇疗法禁忌证或未能通过别嘌呤醇疗法使SUA正常化。主要终点定义为血浆UA(与血清尿酸高度相关)在第3个月和第6个月的80％时间内降低至6mg/dL以下。汇总的功效结果显示，痛风石负担的改善与培戈洛酶在两个剂量组中的降尿酸盐作用一致。与每4周相比，每2周接受培戈洛酶8mg治疗的患者的改善更快，并且达到了至少1个痛风石完全消退的结果数据，没有新的或进展的痛风石，如通过对目标痛风石的数字照片进行盲法评估来评估的。
[0010]这些3期研究的汇总安全性结果表明，死亡、AE、SAE以及实验室异常在安慰剂组和培戈洛酶治疗组中通常平均分布，但痛风发作和IR明显例外。在治疗的前3个月，培戈洛酶组的痛风发作比安慰剂组更常见，这是一种由SUA降低引起的生理效应，通常在所有降尿酸盐疗法开始时观察到。尽管在每次培戈洛酶输注前使用了针对超敏反应的预防性药物，包括施用皮质类固醇、抗组胺药和对乙酰氨基酚，但在接受8mg 2周方案的受试者中的22/85(26％)中观察到IR，但是注意到在本研究期间没有输注前尿酸监测方案，并且26％的IR率高于临床实践/研究中用监测方案时所见的IR率，通常约为8％。
[0011]在治疗的第二个3个月期间，与接受安慰剂的患者相比，接受培戈洛酶治疗的患者出现复发的比例更低。与每4周接受培戈洛酶8mg的组相比，每2周接受培戈洛酶8mg的组在此期间发作的发生率最低，输注相关反应的发生率也是如此(每两周给药方案的26％相比于每4周给药方案的40％)。输注反应(IR)和痛风发作在对治疗有持续降尿酸盐应答的患者和接受双周治疗的患者中最不常见。在大多数接受培戈洛酶治疗的IR患者中，对培戈洛酶的应答丧失(恢复至SUA≥6mg/dL)先于第一次IR(20/21；95％)。
[0012]在对来自3期研究的汇总数据进行的事后分析中，确定了降尿酸盐功效丧失、IR发生率和高滴度抗体形成之间的关系。具有高抗培戈洛酶抗体滴度(>1:2430)的患者表现出培戈洛酶活性的丧失，这是由于在这些抗体存在的情况下药物清除速度更快。在一项研究中，169名接受培戈洛酶治疗的患者中有69名(41％)产生了高滴度的抗培戈洛酶抗体，随后对药物失去应答。在第二项研究中，52名具有高抗体滴度的参与者中只有1名保持对培戈洛酶的应答(血清尿酸盐<6mg/dL)。此外，60％的高滴度参与者出现了IR。抗培戈洛酶抗体主要针对分子的聚乙二醇(PEG)部分，并改变培戈洛酶的药代动力学清除率，从而抑制SUA降低性活性。在另一项研究中，在治疗期间任何时候抗体滴度超过1:2430的65名患者中只有7名(10.8％)保持对培戈洛酶的应答，而抗体滴度从未超过该水平的患者为89.2％(58/65)。此外，滴度超过1:2430的52名患者中有31名(60％)出现了IR。培戈洛酶诱导抗体产生的能力证明了药物的抗原潜力，因此增加了相对较大或更频繁剂量的培戈洛酶(抗原)可能通过诱导抗原特异性非应答性(高带耐受(hi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ULN的AST/ALT水平。10.如权利要求1或2所述的方法，其进一步包括在首次施用该PEG化尿酸酶之前秋水仙碱预防方案持续至少两周。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该患者的SUA水平在该PEG化尿酸酶的每个剂量之前确定。12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其进一步包括在首个剂量之后的该PEG化尿酸酶的每个剂量之前测量PEG化尿酸酶水平、抗PEG化尿酸酶抗体水平和抗PEG抗体水平中的一个或多个。13.如权利要求1或2所述的方法，其进一步包括在治疗期间测量血液学和肝功能。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该PEG化尿酸酶和MTX的所述共同施用导致该患者的SUA水平相对于未接受该PEG化尿酸酶和MTX免疫抑制疗法的共同施用的患者正常化。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中由于该PEG化尿酸酶和MTX免疫抑制疗法的共同施用，该SUA水平降低至低于6mg/dL。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中由于该PEG化尿酸酶和MTX免疫抑制疗法的共同施用，该SUA水平降低至低于5mg/dL。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中由于该PEG化尿酸酶和MTX免疫抑制疗法的共同施用，该SUA水平降低至低于2mg/dL。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中由于该PEG化尿酸酶和MTX免疫抑制疗法的共同施用，输注反应、痛风发作或过敏反应的发生率降低。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中MTX代谢物的水平相对于未接受该PEG化尿酸酶和MTX免疫抑制疗法的共同施用的患者增加。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中由于该PEG化尿酸酶和MTX免疫抑制疗法的共同施用，抗PEG化尿酸酶抗体的平均滴度小于或等于1:6000。21.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：霍里森治疗美国公司，
类型：发明
国别省市：