一种非对称再生纤维素除病毒滤膜及其制备工艺制造技术

本申请涉及一种非对称再生纤维素除病毒滤膜及其制备工艺，该滤膜包括多孔主体，多孔主体包括预过滤层、孔径过渡层和分离层，滤膜的PMI平均孔径为15～40nm；预过滤层的厚度为20～80μm；孔径过渡层的孔径变化系数S

【技术实现步骤摘要】
一种非对称再生纤维素除病毒滤膜及其制备工艺


[0001]本申请涉及膜分离技术的领域，尤其是涉及一种非对称再生纤维素除病毒滤膜及其制备工艺。

技术介绍

[0002]生物制剂一般是指以各类微生物(如细菌、噬菌体、立克次体等)、微生物代谢产物、寄生虫、人或动物的血液或组织等，以现代生物技术、化学方法制成，对于特定传染病和免疫性疾病等具有良好的诊断、预防、治疗效果。
[0003]生物制剂独特的靶向性、高效性和低副作用等特性使得其在几十年里高速发展，而随着生物制剂的快速发展，提高生物制剂中活性物质(蛋白质)的浓度是目前公认的发展方向之一。高浓度生物制剂一般通过皮下注射给药，相较于静脉注射给药，皮下注射给药的方式治疗时间短、患者痛苦少；此外，高浓度生物制剂的灌装体积量大大降低，能显著节约生产、运输成本。
[0004]在生物制剂的生产过程中，不论是原料还是各生产工序都可能引入病毒，而不论是最新颁布的《中国药典》还是ICH颁布的Q5A《生物制品的病毒安全性评价》中，都对生物制剂的病毒安全性提出了明确的要求，病毒安全性的评估、测试报告将直接影响药物申报、审批结果。因此，各生物医药企业在生产各类生物制剂时，必须引入病毒清除和/或病毒灭活步骤，以确保生物制剂无病毒安全性问题。
[0005]膜分离技术由于分离效率高、能耗低、占地小，特别是其在清除病毒时不易引起蛋白质活性物质的变性等特性，而被广泛应用于各类生物制剂的生产中，以广泛的滤除生物制剂中各尺寸的病毒，提高生物制剂的病毒安全性，而膜分离技术最核心的部分就是滤膜。
[0006]如申请公开号为CN113842792A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种除病毒用不对称的PES滤膜，该PES滤膜包含主体，主体包括预过滤层和用于截留病毒的分离层，预过滤层的另一侧和分离层的另一侧以连续纤维过渡。该PES滤膜具有良好的病毒截留效果(LRV＞4)，但是PES材质本身较差的亲水性(即使经过亲水改性，亲水性也较差)决定了其对于蛋白质具有较高的吸附作用，一旦生物制剂中的蛋白质浓度较高，被滤膜吸附的蛋白质极易导致滤膜堵塞、通量快速衰减，还会导致生物制剂浓度的下降，影响生物制剂的质量。
[0007]如赛多利斯公司申请的美国专利US20200238221A1公开了一种多孔单层聚合物膜，该聚合物膜的至少一个主要表面具有至少40％的表面孔隙率,并且聚合物膜的总孔隙率为至少40％表面孔隙率的0.8倍至1.4倍；且该聚合物膜具有1.5至10的不对称因子。该滤膜主要用于过滤病毒、蛋白质或大分子，且其只能截留上百纳米的大颗粒物质，虽然该滤膜由于具有较大的孔径而不易对粒径较小的蛋白质产生截留，也不易被病毒等堵塞，因此通量衰减速度较慢、载量较高。但是该滤膜较大的孔径决定了其对于如20nm粒径的小尺寸病毒并无滤除效果，因此，无法获得对于小尺寸病毒所需的截留效果。
[0008]如米利波尔公司申请的授权公告号为CN1759924B的中国专利公开了一种多层复合超滤膜；该复合超滤膜包括至少一层具有第一面和等价的第二面的第一多孔膜层，以及
至少一层具有等价的第一面和第二面的第二多孔膜层，该第一层与第二层的连接相叠加并具有从所述第二层的等价的第一面至所述第一层的等价的第二面的孔隙率连接过渡区域，其中所述层中的至少一层是非对称超滤膜。
[0009]上述超滤膜中至少有一层是非对称超滤膜，非对称超滤膜意味着超滤膜层存在孔径较大的大孔侧和孔径较小的小孔侧；为了降低病毒泄露风险，非对称超滤膜的小孔侧需要具有对病毒较好的截留效果(若大孔侧就具有良好的截留效果，孔径更小的小孔侧将很可能导致滤膜通量的大幅下降)，并且小孔侧对于病毒的截留位置不能过于靠近非对称超滤膜的第二面(否则病毒从第二面泄露的风险将大大提高)。然而，由于超滤膜层是非对称的，小孔侧靠近第二面的孔径应当小于小孔侧靠近第一面的孔径，并且该专利中各实施例中的成膜物质均为聚醚砜(PES)，PES材料的特性使得其即使进行亲水改性，亲水性仍然较差；亲水性较差的成膜材料结合非对称膜层靠近第二面孔径较小的孔结构，滤膜对于蛋白质的吸附率很可能较高、蛋白质收率较低，而在生物医疗领域，蛋白质高昂的价格使得低蛋白收率是较难接受的。进一步的，非对称超滤膜意味着，病毒等很可能在膜厚度的小范围区域被截留，很可能导致超滤膜层的堵塞和通量的快速衰减，因而该滤膜很可能载量较低。因此，该滤膜虽然对于病毒的截留效果较好，但是载量和蛋白质收率往往较低。
[0010]此外，上述超滤膜的制备工艺主要为，在载体表面浇筑成层的两种溶液都具有下临界溶解温度(LCST)且超滤层的LCST较高，或者超滤层不具有LCST或不具有可测量的LCST，而微孔层溶液具有LCST；通过将浇筑的多层液体薄片加热至预定的温度，该温度高于微孔层的LCST且低于超滤层的LCST，然后浸入沉淀浴，以形成湿的多层超滤膜；或，用不同聚合物溶液供应每个配料出口，及将所述溶液涂覆于所述移动的载体表面上，从而在所述载体上形成多层涂覆层，及对所述多层进行分配，且在涂覆各连续的层之前，前一层仅发生部分相分离，及对所述多层进行相分离处理以完成相分离并形成湿的多层超滤膜。也就是说，其分相机理是，聚合物溶液在低温情况下是均相液体，随着温度的升高，达到微孔层的LCST，促使微孔层中物料不再互溶，形成分相固化；而超滤层则通过后续的沉淀浴进行分相固化。超滤层和微孔层的分相机理并不相同，并且微孔层在载体的作用下将快速达到LCST温度以上从而分相固化，而超滤层则在微孔层完全分相固化后，在沉淀浴的作用下分相固化。
[0011]这就意味着，上述超滤膜的制备工艺为了“高温致微孔层相分离”、“沉淀浴致超滤层相分离”，必须先将微孔层的溶液浇筑到载体上，再将超滤层的溶液浇筑到微孔层的溶液上。否则超滤层的溶液将无法直接接触沉淀浴，且载体必须先加热超滤层的溶液才能进一步加热微孔层的溶液，这将导致多层超滤膜无法成型，该制备工艺限制较多，且在制备过程中，超滤膜层长时间保持液膜状态，很可能导致超滤膜层均匀性的下降，进而导致超滤膜层分相固化后孔结构均匀性下降，这也是该制备工艺的缺陷之一。此外，两层铸膜液不同的分相机理使得其孔结构、纤维结构产生一定差异，表现在上述超滤膜的截面SEM中存在较为明显的分界线。
[0012]对于各类以蛋白质、多肽及其衍生物为主要活性物质的生物制剂而言，具有较高的病毒截留效果的滤膜往往通量衰减速度较快、蛋白质收率较低，而通量衰减速度较慢的滤膜往往无法获得所需的病毒截留效果，这是目前用于各类生物制剂病毒滤除工序的除病毒滤膜亟待解决而又难以解决的问题。

技术实现思路

[0013]本申请提供一种非对称再生纤维素除病毒滤膜及其制备工艺，本申请的滤膜以亲水性良好的纤维素类原料作为成膜材料，具有较高的蛋白质收率；滤膜的PMI平均孔径为15～40nm，因而对中小尺寸的病毒具有良好的截留效果；预过滤的厚度较大，因而对于大颗粒物质具有良好的截留效果且具有较大的纳污量；滤膜的孔径过渡层的厚度较小且孔径变化系数较小，因而孔径过渡层的孔径并未发生突变本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，包括多孔主体，所述多孔主体内具有非定向曲折通路，所述多孔主体的一侧表面为进液面，所述多孔主体的另一侧表面为出液面，其特征在于：所述进液面的SEM测量平均孔径大于所述出液面的SEM测量平均孔径；所述多孔主体从进液面到出液面依次包括预过滤层、孔径过渡层和分离层，所述预过滤层的一侧为进液面，所述分离层的一侧为出液面；所述滤膜的PMI平均孔径为15～40nm；所述预过滤层的厚度为20～80μm；所述孔径过渡层的孔径变化系数S
(0～0.1)/(0.9～1)
不大于5，所述孔径过渡层的厚度不大于20μm；所述分离层为基本对称结构；所述孔径过渡层靠近进液面一侧视为膜厚度为0，所述孔径过渡层靠近出液面一侧视为膜厚度为1，孔径变化系数2.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述孔径过渡层的孔径变化系数S
(0～0.1)/(0.4～0.5)
为1.1～1.6；和/或，所述孔径过渡层的孔径变化系数S
(0.5～0.6)/(0.9～1)
为1.1～1.6。3.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述孔径过渡层的孔径变化系数S
(0～0.1)/(0.4～0.5)
与所述孔径过渡层的孔径变化系数S
(0.5～0.6)/(0.9～1)
之比为0.8～1.2。4.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述孔径过渡层0.3～0.5区域的SEM测量平均孔径与所述孔径过渡层0.5～0.7区域的SEM测量平均孔径之差为30～100nm。5.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述孔径过渡层的SEM测量平均孔径为100～300nm，所述孔径过渡层的SEM测量平均孔径小于所述预过滤层的SEM测量平均孔径且小于所述分离层的SEM测量平均孔径。6.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述孔径过渡层0～0.5区域的SEM测量纤维直径为20～50nm；所述孔径过渡层0.5～1区域的SEM测量纤维直径为20～45nm。7.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述孔径过渡层0.3～0.5区域的SEM测量纤维直径与所述孔径过渡层0.5～0.7区域的SEM测量纤维直径之差不大于10nm。8.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述预过滤层的SEM测量平均孔径为200～800nm；所述分离层的SEM测量平均孔径为30～80nm，所述分离层的厚度为20～50μm。9.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述预过滤层的SEM测量平均孔径变化梯度比所述分离层的SEM测量平均孔径变化梯度至少大2nm/μm，所述分离层的SEM测量平均孔径变化梯度不大于3nm/μm。
10.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述预过滤层的SEM测量纤维直径为60～150nm，所述分离层的SEM测量纤维直径为20～40nm。11.根据权利要求1所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述进液面上包括若干条状的第一纤维，若干所述第一纤维相互连接且相邻的所述第一纤维环绕形成第一孔洞；所述第一孔洞的SEM测量平均孔径为350～2000nm；和/或，所述出液面存在若干圆孔状的第二孔洞；所述第二孔洞的SEM测量平均孔径为25～45nm。12.根据权利要求11所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述第二孔洞中，大于SEM测量平均孔径30nm的第二孔洞，占第二孔洞总数不超过20％；所述第二孔洞中，小于SEM测量平均孔径20nm的第二孔洞，占第二孔洞总数不超过20％。13.根据权利要求11所述的一种非对称再生纤维素除病毒滤膜，其特征在于：所述第二孔洞中，离均差不大于25nm的第二孔洞的占...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾建东，
申请(专利权)人：杭州科百特过滤器材有限公司，
类型：发明
国别省市：