一种制备瑞维鲁胺的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备瑞维鲁胺的方法，包括如下步骤：(1)3

【技术实现步骤摘要】
一种制备瑞维鲁胺的方法


[0001]本专利技术涉及化工
，尤其涉及一种制备瑞维鲁胺的方法。

技术介绍

[0002]瑞维鲁胺是恒瑞医药研发的具有自主知识产权的新型AR抑制剂，作为一种新型AR抑制剂，瑞维鲁胺在药物分子结构上进行了重要创新，使得药物在具有AR抑制高活性的同时，血脑屏障通透性较已上市同类产品显著减少而降低中枢神经毒性，以及具有更优化的药代动力学特征。
[0003][0004]需要一种合成瑞维鲁胺API的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种制备瑞维鲁胺的方法，以解决瑞维鲁胺的合成问题。
[0006]本专利技术提供了一种制备瑞维鲁胺的方法，包括如下步骤：
[0007](1)3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺与硫光气水溶液反应生成3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯，反应式如下：
[0008][0009](2)3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯与氨基酸甲酯盐酸盐反应成环，反应式如下：
[0010](3)羟基上保护，反应式如下：
[0011][0012](4)对溴苯酚和醇反应，反应式如下：
[0013][0014](5)偶联，反应式如下：
[0015][0016](6)羟基脱保护得产品，反应式如下：
[0017][0018]进一步地，所述步骤(1)包括：
[0019]5℃下，向含有硫光气(1.0g，8.70mmol)的12ml水溶液加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺(1.0g，5.35mmol)，常温反应8小时；反应结束，向反应体系加水15ml稀释反应液；用乙酸乙酯萃取反应液，每次用量10ml，合并有机相，用15ml饱和食盐水洗有机相1次，干燥浓缩有机相；得黄色固体，柱层析得黄色固体。
[0020]进一步地，所述步骤(2)包括：
[0021]将氨基异丁酸甲酯盐酸盐(1g，6.51mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入碳酸钾(2.7g,19.54mmol)室温过夜，次日将3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯(1.1g，4.82mmol)溶于5ml四氢呋喃中，缓慢加入反应体系，接着45℃回流反应2小时，反应结束后，降至室温，加20ml水淬灭反应，用二氯甲烷10ml萃取水相两次；合并有机相，用15ml饱和食盐水洗有机相1次，干燥浓缩有机相得淡黄色固体，柱层析纯化得白色固体。
[0022]进一步地，所述步骤(3)包括：
[0023]将S
‑3‑
氯
‑
1,2,
‑
丙二醇(10.0g，90.46mmol)，溶于100ml N,N
‑
二甲基甲酰胺中，在氮气氛下降温至5℃左右，加入咪唑(15.4g，226.15mmol)，接着分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(30.0g，199.01mmol)，加毕，升温至室温反应8小时；反应结束，向反应体系加水150ml、乙酸乙酯80ml，分液，水相用100ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，干燥浓缩有机相，得黄色油状物，柱层析纯化得黄色油状物。
[0024]进一步地，所述步骤(4)包括：
[0025]将对溴苯酚(4.0g，23.12mmol)溶于70ml二氯乙烷中，在氮气氛下加入碳酸钾(16.0g，115.77mmol)，接着缓慢加入羟基被保护的S
‑3‑
氯
‑
1,2,
‑
丙二醇(7.84g，23.12mmol)，加毕85℃回流反应7小时；反应结束后加水100ml淬灭反应，水相用100ml二氯乙烷萃取2次；合并有机相，用饱和食盐水洗有机相1次；干燥浓缩有机相，得黄色液体，柱层析纯化得黄色油状液体。
[0026]进一步地，所述步骤(5)包括：
[0027]将化合物(1)(1.0g，3.19mmol)溶于20ml N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入氯化亚铜(0.063g，0.64mmol)、反
‑
1,2
‑
二甲氨基环己烷(0.18g，1.28mmol)，搅拌均匀，缓慢加入化合物(2)(1.82g，3.83mmol)，滴加完毕，升温至110℃反应18小时，反应结束，加20ml水淬灭反应，用60ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，干燥浓缩有机相得红色粘稠液体，柱层析纯化得黄色油状液体。
[0028]进一步地，所述步骤(6)包括：
[0029]将化合物(3)(1.0g，1.41mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1.07g，3.38mmol)，室温搅拌过夜，反应结束后，用15ml水淬灭反应，用20ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，用饱和食盐水水洗有机相，干燥浓缩得淡黄色固体，柱层析纯化得白色固体。
[0030]借由上述方案，通过制备瑞维鲁胺的方法，提供了一种新的瑞维鲁胺合成方法，该方法为合成瑞维鲁胺的新方法，合成路线简单，更易实现产业化。
[0031]上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
[0032]下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。
[0033]本实施例提供了一种制备瑞维鲁胺的方法，包括如下步骤：
[0034](1)3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺与硫光气水溶液反应生成3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯。
[0035][0036]5℃下，向含有硫光气(1.0g，8.70mmol)的12ml水溶液加入3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺(1.0g，5.35mmol)，常温反应8小时。反应结束，向反应体系加水15ml稀释反应液。用乙酸乙酯萃取反应液，每次用量10ml，合并有机相，用15ml饱和食盐水洗有机相1次，干燥浓缩有机相。得黄色固体1.3g。柱层析得黄色固体1.15g，收率94.3％。
[0037](2)3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯与氨基酸甲酯盐酸盐反应成环。
[0038][0039]将氨基异丁酸甲酯盐酸盐(1g，6.51mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入碳酸钾(2.7g,19.54mmol)室温过夜，次日将3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯(1.1g，4.82mmol)溶于5ml四氢呋喃中，缓慢加入反应体系，接着45℃回流反应2小时，反应结束后，降至室温，加20ml水淬灭反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备瑞维鲁胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺与硫光气水溶液反应生成3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯，反应式如下：(2)3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯与氨基酸甲酯盐酸盐反应成环，反应式如下：(3)羟基上保护，反应式如下：(4)对溴苯酚和醇反应，反应式如下：(5)偶联，反应式如下：(6)羟基脱保护得产品，反应式如下：2.根据权利要求1所述的制备瑞维鲁胺的方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：5℃下，向含有1.0g，8.70mmol硫光气的12ml水溶液加入1.0g，5.37mmol的3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯胺，常温反应8小时；反应结束，向反应体系加水15ml稀释反应液；用乙酸乙酯萃取反应液，每次用量10ml，合并有机相，用15ml饱和食盐水洗有机相1次，干燥浓缩有机相；得黄色固体，柱层析得黄色固体。3.根据权利要求2所述的制备瑞维鲁胺的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：将1g，6.51mmol氨基异丁酸甲酯盐酸盐溶于10ml二氯甲烷中，加入2.7g,19.54mmol碳
酸钾室温过夜，次日将1.1g，4.82mmol的3
‑
三氟甲基
‑4‑
氰基苯异硫氰酸酯溶于5ml四氢呋喃中，缓慢加入反应体系，接着45℃回流反应2小时，反应结束后，降至室温，加20ml水淬灭反应，用二氯甲烷10ml萃取水相两次；合并有机相，用15ml饱和食盐水洗有机相1次，干燥浓缩有机相得淡黄色固体，柱层析纯化得白色固体。4.根据权利要求3所述的制备瑞维鲁胺的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：将10.0g，90.46mmol的S
‑3‑
氯
‑
1,2,
‑
丙二醇，溶于100ml N,N
‑
二甲基甲酰胺中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏立梁，王振，李泽坤，张钊，刘婷，杨欣梓，
申请(专利权)人：西北民族大学，
类型：发明
国别省市：