嵌段聚合物材料及其制备方法和应用、纳米递药系统技术方案

本申请属于化疗药物技术领域，具体公开了一种嵌段聚合物材料及其制备方法和应用、纳米递药系统。该嵌段聚合物材料具有活性氧级联扩增功能，其具有如说明书式(I)所示的结构通式。本申请的嵌段聚合物材料含有疏水性肿瘤药物结构，不仅结构较为简单，而且具有生物可降解性、体循环稳定性和生物安全性优异的ROS敏感。体循环稳定性和生物安全性优异的ROS敏感。体循环稳定性和生物安全性优异的ROS敏感。

【技术实现步骤摘要】
嵌段聚合物材料及其制备方法和应用、纳米递药系统


[0001]本申请属于化疗药物
，具体涉及一种嵌段聚合物材料及其制备方法和应用、纳米递药系统。

技术介绍

[0002]癌症已经成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。目前，化疗药物仍然是临床上治疗癌症的重要手段。然而，化疗药物存在诸多局限性：
①
化疗药物存在血液中溶解度低、体内降解速度快和血液循环时间短等缺陷；
②
靶向性差，易导致其在正常组织中非特异性分布产生毒副作用；
③
容易产生耐药性导致，是导致化疗失败的主要原因。近年来，基于纳米技术的新型递药系统为肿瘤的诊断和治疗提供崭新的平台，受到了广泛的关注。
[0003]为了能够实现药物在肿瘤的靶向性释放，避免由于载体降解导致药物过早泄漏带来的毒副作用，刺激响应性递药系统将成为下一代肿瘤精准治疗的重要策略，其可以充分利用肿瘤微环境(TME)的固有生理特征，包括缺氧，弱酸pH，高活性氧(ROS)，高谷胱甘肽(GSH)和各种酶的过表达，从而实现自激刺激信号放大，与药物发挥协同抗肿瘤作用。目前，对TME敏感的药物载体选择较为局限，有待改进。

技术实现思路

[0004]本申请旨在提供一种嵌段聚合物材料及其制备方法和应用、纳米递药系统，以解决现有递药系统的载体在肿瘤细胞内肿瘤微环境中可选择较少、靶向性较差、过早降解以及血液循环时间较短难以对癌症进行有效治疗的问题。
[0005]第一方面，本申请实施例提供一种嵌段聚合物材料，其具体采用的技术手段如下：
[0006]一种嵌段聚合物材料，该嵌段聚合物材料具有活性氧级联扩增功能，所述嵌段聚合物材料具有如式(I)所示的结构通式：
[0007][0008]其中，R选自H或疏水性抗肿瘤药物；
[0009]X选自1～250的任意整数；
[0010]m选自1～100的任意整数；
[0011]n选自1～100的任意整数，且n个R中至少有一个为所述疏水性抗肿瘤药物。
[0012]在一些实施方式中，所述疏水性抗肿瘤药物选自喜树碱类类抗肿瘤药物、紫杉烷
类抗肿瘤药物、长春碱类抗肿瘤药物中的至少一种。
[0013]在一些实施方式中，所述喜树碱类抗肿瘤药物包括喜树碱、伊立替康、拓扑替康、10
‑
羟基喜树碱、7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱中的至少一种；
[0014]所述紫杉烷类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛中的至少一种；
[0015]所述长春碱类抗肿瘤药物包括长春碱、长春新碱、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、吉西他滨、顺铂、卡铂、甲胺嘌呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶和鬼臼毒素中的至少一种。
[0016]在一些实施方式中，所述嵌段聚合物材料中，二茂铁结构单元与所述疏水性抗肿瘤药物的摩尔比为1：(1～100)。
[0017]相对于现有的纳米递药系统载体而言，本申请实施例提供的嵌段聚合物材料，含有疏水性肿瘤药物结构，不仅结构较为简单，而且具有生物可降解性、体循环稳定性和生物安全性优异的ROS敏感。嵌段聚合物材料在正常组织中，硫缩酮键不易被反应断裂，可以到达肿瘤组织；而到达肿瘤组织时，由于肿瘤组织的高通透性及高保留性(EPR effect)，嵌段聚合物材料可以被蓄积在肿瘤组织中，从而实现被动靶向的作用；而且该嵌段聚合物材料为一种纳米粒，被肿瘤细胞摄取后，在肿瘤细胞内高浓度ROS作用下，嵌段聚合物材料中的疏水性抗肿瘤药物，通过硫缩酮键快速断裂，聚合物迅速瓦解，使得疏水性抗肿瘤药物能够脱离聚合物，实现响应性药物释放，从而高效抑制肿瘤细胞增殖。
[0018]第二方面，本申请实施例提供一种上述嵌段聚合物材料的制备方法。其具体采用的技术方案如下：
[0019]一种嵌段聚合物材料的制备方法，包括以下步骤：
[0020]将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物、引发剂、第一催化剂与第一有机溶剂进行混合处理，得到混合体系；
[0021]在60℃～100℃的条件下，使所述混合体系中式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物发生可逆加成
‑
断裂链转移聚合反应，得到式(I)所示的嵌段聚合物材料；
[0022]其中，
[0023][0024]m选自1～100的任意整数，x选自1～250的任意整数；R选自H或疏水性抗肿瘤药物。
[0025]在一些实施方式中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、过硫酸钾中的至少一种；和/或，
[0026]所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿、1,4
‑
二氧六环或四氢呋喃中的至少一种；和/或，
[0027]所述第一催化剂选自4
‑
氰基
‑4‑
(硫代苯甲酰硫基)戊酸、4
‑
氰基
‑4‑
[[(十二烷基硫基)硫代羰基]硫基]戊酸、4
‑
氰基
‑4‑
(苯基硫代)戊酸N
‑
琥珀酰亚胺酯中的至少一种。
[0028]在一些实施方式中，式(III)所示的化合物的制备方法包括：
[0029]在保护气氛中，使式(IV)所示的化合物和含有官能团可与羧基反应的化合物在第二有机溶剂中在第二催化剂的作用下发生反应，得到式(III)所示的化合物，
[0030][0031]在一些实施方式中，所述含有官能团可与羧基反应的化合物选自喜树碱、伊立替康、拓扑替康、10
‑
羟基喜树碱、7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛、长春碱、长春新碱、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、吉西他滨、顺铂、卡铂、甲胺嘌呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶和鬼臼毒素中的至少一种；
[0032]所述第二催化剂选自2,6
‑
二甲基吡啶、二环己基碳二亚胺、N,N二甲氨基吡啶中的至少一种。
[0033]第三方面，本申请实施例提供上述所述的嵌段聚合物材料或上述所述的制备方法制得的嵌段聚合物材料作为制备治疗肿瘤药物的应用。
[0034]第四方面，本申请实施例提供一种纳米递药系统。其具体采用的技术方案如下：
[0035]一种纳米递药系统，包含：
[0036]第四有机溶剂；
[0037]上述所述的嵌段聚合物材料或上述所述的嵌段聚合物材料的制备方法制备得到的嵌段聚合物材料，所述嵌段聚合物材料溶于所述第四有机溶剂中；
[0038]稳定剂，所述稳定剂被束缚于所述嵌段聚合物材料。
[0039]在一些实施方式中，所述第四有机溶剂是所述嵌段聚合物材料和所述稳定剂总质量的5～40倍；
[0040]所选嵌段聚合物材料中所述疏水性抗肿瘤药物占整个所述纳米递药系统质量的1％～50％；所述稳定剂占整个所述纳米递药系统质量的10％～50％。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嵌段聚合物材料，其特征在于，所述嵌段聚合物材料具有活性氧级联扩增功能，所述嵌段聚合物材料具有如式(I)所示的结构通式：其中，R选自H或疏水性抗肿瘤药物；X选自1～250的任意整数；m选自1～100的任意整数；n选自1～100的任意整数，且n个R中至少有一个为所述疏水性抗肿瘤药物。2.根据权利要求1所述的嵌段聚合物材料，其特征在于，所述疏水性抗肿瘤药物选自喜树碱类类抗肿瘤药物、紫杉烷类抗肿瘤药物、长春碱类抗肿瘤药物中的至少一种。3.根据权利要求2所述的嵌段聚合物材料，其特征在于，所述喜树碱类抗肿瘤药物包括喜树碱、伊立替康、拓扑替康、10
‑
羟基喜树碱、7
‑
乙基
‑
10
‑
羟基喜树碱中的至少一种；所述紫杉烷类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛中的至少一种；所述长春碱类抗肿瘤药物包括长春碱、长春新碱、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、吉西他滨、顺铂、卡铂、甲胺嘌呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶和鬼臼毒素中的至少一种。4.根据权利要求1至3任一项所述的嵌段聚合物材料，其特征在于，所述嵌段聚合物材料中，二茂铁结构单元与所述疏水性抗肿瘤药物的摩尔比为1：(1～100)。5.一种如权利要求1至4任一项所述的嵌段聚合物材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物、引发剂、第一催化剂与第一有机溶剂进行混合处理，得到混合体系；在60℃～100℃的条件下，使所述混合体系中式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物发生可逆加成
‑
断裂链转移聚合反应，得到式(I)所示的嵌段聚合物材料；其中，
m选自1～100的任意整数，x选自1～250的任意整数；R选自H或疏水性抗肿瘤药物。6.根据权利要求5所述的嵌段聚合物材料的制备方法，其特征在于，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、过硫酸钾中的至少一种；和/或，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿、1,4
‑
二氧六环或四氢呋喃中的至少一种；和/或，所述第一催化剂选自4
‑
氰基
‑4‑
(硫代苯甲酰硫基)戊酸、4
‑
氰基
‑4‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：康洋，庞俊，关宇鹏，
申请(专利权)人：中山大学附属第七医院深圳，
类型：发明
国别省市：