脂质颗粒、包含该脂质颗粒的核酸药物以及核酸递送用组合物制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种能够实现高核酸包封率及优异的核酸递送的脂质颗粒、包含该脂质颗粒的核酸药物以及核酸递送用组合物。根据本发明专利技术，可提供下述式(1)所表示的化合物或其盐。式中，X表示

【技术实现步骤摘要】
脂质颗粒、包含该脂质颗粒的核酸药物以及核酸递送用组合物
[0001]本申请是申请日为2019年6月7日、优先权日为2018年6月8日、中国专利申请号为201980038935.X、专利技术名称为“化合物或其盐及脂质颗粒”的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种化合物或其盐及使用该化合物或其盐的脂质颗粒。

技术介绍

[0003]核酸药物对疾病的作用机理明确，副作用也少，期待作为下一代医药品。例如，使用siRNA(small interfering RNA：小干扰RNA)的核酸药物能够抑制在细胞内表达序列特异性靶基因。其结果，能够减轻或治疗由于特定的基因或基因组的异常表达而产生的疾病及症状。为了表达这些核酸的功能，需要将核酸药物递送到细胞内。
[0004]作为将核酸高效地递送到细胞内的方法，有使用逆转录病毒或腺病毒等病毒载体的方法。在使用病毒载体的方法中，基因导入效率高，而在要导入的基因的大小有限制或者免疫原性及安全性方面令人担心。另一方面，在基于脂质颗粒的基因导入中，对导入基因没有限制，能够解决上述问题，因此正在积极进行其研发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脂质颗粒，其包含下述式(1)所表示的化合物或其盐、以及核酸，[化学式编号1]式中，X表示
‑
NR1‑
或
‑
O
‑
，R1表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R
21
‑
L1‑
R
22
‑
所表示的基团，R
21
表示碳原子数1～24的烃基，L1表示
‑
O(CO)O
‑
、
‑
O(CO)
‑
、
‑
(CO)O
‑
、
‑
O
‑
或[化学式编号2]R
22
为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R
31
表示碳原子数1～24的烃基，L2表示
‑
O(CO)O
‑
、
‑
O(CO)
‑
、
‑
(CO)O
‑
、
‑
O
‑
或[化学式编号3]R
32
为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
及R
12
分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，R4与R5、R
10
与R5、R5与R
12
、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R
10
、R
12
与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、
‑
NR
45
R
46
所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、
‑
NR
45
R
46
所表示的氨基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，a、b、c及d分别独立地表示0～3的整数，其中，a+b为1以上，c+d为1以上。2.根据权利要求1所述的脂质颗粒，其进一步包含脂质。3.根据权利要求2所述的脂质颗粒，其中，脂质为选自由中性脂质及具有非离子性亲水性高分子的脂质组成的组中的至少一种脂质。4.根据权利要求1至3中任一项所述的脂质颗粒，其进一步包含固醇。5.根据权利要求1至4中任一项所述的脂质颗粒，其中，X表示
‑
NR1‑
，R1的定义与权利要求1中的定义相同。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的脂质颗粒，其中，X表示
‑
NR1‑
，R1表示碳原子数6～24的烃基或R
21
‑
L1‑
R
22
‑
所表示的基团，R
21
、L1及R
22
的定义与权利要求1中的定义相同；R2及R3中的一个为氢原子；R2及R3中的另一个表示碳原子数3～24的烃基或R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R
31
、L2及R
32
的定义与权利要求1中的定义相同。7.根据权利要求1至4中任一项所述的脂质颗粒，其中，式(1)所表示的化合物为下述式(1
‑
1)所表示的化合物，[化学式编号4]R
24
表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R
21
‑
L1‑
R
22
‑
所表示的基团，R
21
表示碳原子数1～24的烃基，L1表示
‑
O(CO)O
‑
、
‑
O(CO)
‑
、
‑
(CO)O
‑
、
‑
O
‑
或[化学式编号5]R
22
为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，R
25
表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R
31
表示碳原子数1～24的烃基，L2表示
‑
O(CO)O
‑
、
‑
O(CO)
‑
、
‑
(CO)O
‑
、
‑
O
‑
或[化学式编号6]R
32
为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，R4、R5、R6、R7、R8、R
10
及R
12
分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，R4与R5、R
10
与R5、R5与R
12
、R4与R6、R5与R6、R6与R7、R6与R
10
、R
12
与R7、以及R7与R8中的任意一组以上可以相互连接而形成可以包含O原子的4～7元环，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、
‑
NR
45
R
46
所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、
‑
NR
45
R
46
所表示的氨基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。8.根据权利要求1至4中任一项所述的脂质颗粒，其中，
X表示
‑
O
‑
。9.根据权利要求1所述的脂质颗粒，其中，X表示
‑
O
‑
；R2及R3分别独立地表示碳原子数3～24的烃基或R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R
31
、L2及R
32
的定义与权利要求1或2中的定义相同。10.根据权利要求1至4、6及7中任一项所述的脂质颗粒，其中，R4、R6、R9、R
10
、R
11
及R
12
为氢原子。11.根据权利要求1至8中任一项所述的脂质颗粒，其中，R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数6～24的烃基或R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团。12.根据权利要求1或2所述的脂质颗粒，其中，X表示
‑
O
‑
；R2、R3、R
31
、L2及R
32
的定义与权利要求1中的定义相同，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
及R
12
分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基及取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基的定义与权利要求1中的定义相同，a+b为1，c+d为1或2。13.根据权利要求1或2所述的脂质颗粒，其中，式(1)所表示的化合物为下述式(2)所表示的化合物，[化学式编号7]式中，R2及R3分别独立地表示氢原子、碳原子数3～24的烃基或R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R
31
表示碳原子数1～24的烃基，L2表示
‑
O(CO)O
‑
、
‑
O(CO)
‑
、
‑
(CO)O
‑
、
‑
O
‑
或[化学式编号8]R
32
为2价的连接基，表示碳原子数1～18的烃连接基，R5表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或可以被取代的碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、羧基、
‑
NR
45
R
46
所表示的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、
‑
NR
45
R
46
所表示的氨基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的
基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，e表示2或3。14.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为羟基、取代或未取代的芳基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，取代或未取代的芳基上的取代基为碳原子数1～18的烷基、羟基、羧基、
‑
NR
45
R
46
所表示的氨基、
‑
O(CO)O
‑
R
41
、
‑
O(CO)
‑
R
42
、
‑
(CO)O
‑
R
43
或
‑
O
‑
R
44
所表示的基团，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
及R
46
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。15.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3分别独立地表示碳原子数3～24的烃基或R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)O
‑
R
43
，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。16.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3分别独立地表示氢原子或碳原子数3～24的烃基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)O
‑
R
43
所表示的基团，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。17.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的至少一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)O
‑
R
43
所表示的基团，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。18.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3分别独立地表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)O
‑
R
43
所表示的基团，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。19.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～24的烃基，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为未取代的芳基、
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)
O
‑
R
43
所表示的基团，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。20.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，可以被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)O
‑
R
43
所表示的基团，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。21.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。22.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，e表示2。23.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数3～5的烃基，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R5表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基。24.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)O
‑
R
43
所表示的基团，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基。25.根据权利要求11所述的脂质颗粒，其中，R2及R3中的一个表示R
31
‑
L2‑
R
32
‑
所表示的基团，R2及R3中的另一个表示碳原子数6的烃基，L2表示
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
，
R5表示氢原子或被取代的碳原子数1～18的烷基，R7及R8分别独立地表示氢原子或碳原子数1～18的烷基，被取代的碳原子数1～18的烷基上的取代基为
‑
O(CO)
‑
R
42
或
‑
(CO)O
‑
R
43
所表示的基团，R
42
及R
43
分别独立地表示碳原子数1～18的烃基，e表示2。26.根据权利要求1或2所示的脂质颗粒，其中，式(1)所表示的化合物选自以下化合物：[化学式编号9]2
‑
((2
‑
(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号10]2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号11]2
‑
((2
‑
(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号12]2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号13]2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号14]
2
‑
(丁基(2
‑
(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号15]2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(戊基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号16]2
‑
((2
‑
(二乙基氨基)乙基)(异丙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号17]2
‑
(苄基(2
‑
(二乙基氨基)乙基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号18]2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(辛基)氨基)乙基((6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基)碳酸酯[化学式编号19](6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
三十七碳
‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基(2
‑
((2
‑
(异丙基(甲基)氨基)乙基)(丙基)氨基)乙基)碳酸酯)[化学式编号20]
7
‑
(((2
‑
((2
‑
(二乙基氨基)乙基)(乙基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷
‑
1,13
‑
二基二油酸酯[化学式编号21]7
‑
(((2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(己基)氨基)乙氧基)羰基)氧基)十三烷
‑
1,13
‑
二基二油酸酯)[化学式编号22]7
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田名部真太郎，山本雅彦，佐藤公彦，高桥基将，纲和宏，田崎靖崇，远藤泰辅，土井一生，福永广文，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，
类型：发明
国别省市：