一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用，涉及急性髓系白血病预后研究领域。该预后模型为基于5个基因表达水平的儿童急性髓系白血病的预后模型，5个基因分别为COL23A1，TTC38，RNFT1，ZNF775和CRNDE；其构建方法为将来自于AML数据集中患者的临床数据和外周血或骨髓样本的RNA测序数据，结合生存率信息，依次进行单变量cox回归分析，LASSO回归分析，Kaplan

【技术实现步骤摘要】
一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用


[0001]本专利技术属于急性髓系白血病预后研究领域，具体涉及到一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用。

技术介绍

[0002]儿童急性髓系白血病(P
‑
AML)占所有儿童急性白血病的15
‑
20％，可根据形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学进行分型。在过去的三十年里，急性髓系白血病(AML)患儿的总生存率(OS)有了显著提高，5年生存率达到65％～75％，初始完全缓解率(CR)提升至85％～95％，但仍有30％至40％的患儿会面临复发和难治。
[0003]P
‑
AML的预后与多种细胞遗传学和分子特征有关。临床上，巩固性化疗的类型和造血干细胞移植(HSCT)的时机，都要根据每个病人预后前瞻性预测来评估。在治疗相关临床试验方案设计中，也非常强调P
‑
AML治疗的风险分层，以便最大限度地给予高风险人群高强度治疗或创新性治疗策略，降低低风险人群的治疗强度。目前，P
‑
AML临床可用的风险分层系统，如COG分类系统，仍然严重依赖诊断时的细胞遗传学结果，而约60％的患者完全不携带相关的细胞学异常；并且很多回顾性研究表明微小残留病灶(MRD)在P
‑
AML风险分层中起着决定性的作用，但MRD的报告结果与检测方法、检测人员的经验和参照的细胞群紧密相关，尚未形成标准化的临床应用指南。
[0004]随着前瞻性测序在AML诊断中成为常规，有必要了解不同类型分子生物标志物在P
‑
AML既定终点(即OS、MRD、CR、复发)中的临床意义。将这些分子标志物转化为P
‑
AML风险分层临床实践，综合考虑分子和临床生物标志物，可能为P
‑
AML提供最佳的诊断和治疗决策，改善患者的预后。
[0005]随着分子生物学技术的发展，P
‑
AML风险分层系统开始尝试纳入高通量测序鉴定的预后相关分子指标，如通过基因组测序发现的体细胞突变和基于微阵列或RNA测序获得的基因表达标志物。查阅目前已有的P
‑
AML风险分层模型，部分缺乏组间验证，部分纳入太多基因而不适于临床应用，部分纳入了存在相互作用的分子标志物，且大多数的模型风险分层效果尚不理想。2017年ELN风险分层系统结合了细胞遗传学异常和基因突变，已在临床实践中用于成年AML患者的风险分层。然而，儿童和成人AML患者的分子特征差异显著，限制了ELN系统在AML患儿的应用。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种儿童急性髓系白血病预后模型及其构建方法和应用，本专利技术提供的预后模型风险分层性能和稳定性较好，可为P
‑
AML的治疗选择和临床决策提供指导。
[0007]本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种儿童急性髓系白血病预后模型用诊断标志物，诊断标志物为COL23A1，TTC38，RNFT1，ZNF775和CRNDE。
[0009]儿童急性髓系白血病预后模型具体为：Risk score＝[0.00024149
×
基因COL23A1的表达量]+[0.00029096
×
基因TTC38的表达量]+[0.00054436
×
基因RNFT1的表达量]‑
[0.000674
×
基因ZNF775的表达量]+[0.0001792
×
基因CRNDE的表达量]，当Risk score大于所在数据集的中位数时，判断为高风险状态；当Risk score小于等于所在数据集的中位数时，判断为低风险状态。
[0010]进一步地，还包括检测COL23A1，TTC38，RNFT1，ZNF775和CRNDE表达量的试剂或试剂盒。
[0011]上述儿童急性髓系白血病预后模型的构建方法，包括以下步骤：
[0012](1)数据采集：从AML数据集中采集儿童急性髓系白血病患者的临床数据和外周血或骨髓样本的RNA测序数据；
[0013](2)筛选基因：将步骤(1)所采集数据结合生存率信息，通过单变量cox回归分析，筛选出与儿童急性髓系白血病患者生存率相关的基因；
[0014](3)LASSO回归分析：将步骤(2)筛选出的基因通过900～1000次迭代，进行LASSO回归分析，确定稳定的基因；
[0015](4)Kaplan
‑
Meier生存分析和多变量cox回归分析：将步骤(3)确定的稳定的基因特征进行Kaplan
‑
Meier生存分析和多变量cox回归分析，得到独立风险因子及其回归系数β；
[0016](5)加权表达水平：将步骤(4)所得独立风险因子进一步加权表达水平，建立预后风险评分公式：风险得分＝基因1的表达水平
×
β1+基因2的表达水平
×
β2+
…
+基因n的表达水平
×
βn，得到儿童急性髓系白血病预后模型。
[0017]上述儿童急性髓系白血病预后模型在儿童急性髓系白血病预后评估系统中的应用。
[0018]采用以上技术方案，本专利技术的有益效果为：
[0019]本专利技术提供的儿童急性髓系白血病预后模型(P
‑
AML
‑
5G)纳入基因少，基于5种基因，经内部验证和外部验证，证明本专利技术的儿童急性髓系白血病预后模型风险分层效果较好，易于临床推广，因此具有良好的实际应用价值。
附图说明
[0020]图1为LASSO回归分析图。
[0021]图2为筛选变量的系数谱图。
[0022]图3为多变量Cox回归分析图。
[0023]图4为采用P
‑
AML
‑
5G预测TARGET 145数据集中患者1、3和5年OS风险的ROC分析图。
[0024]图5为通过Kaplan
‑
Meier曲线分析本专利技术儿童急性髓系白血病预后模型与TARGET 145数据集中患者OS的关系(P<0.0001)。
[0025]图6为TARGET 145数据集高风险组和低风险组中5个基因的表达谱。
[0026]图7为通过Kaplan
‑
Meier曲线分析本专利技术儿童急性髓系白血病预后模型与TARGET 111数据集中患者OS的关系(P＝0.036)。
[0027]图8为通过Kaplan
‑
Meier曲线分析本专利技术儿童急性髓系白血病预后模型与日本P
‑
AML 139数据集中患者OS的关系(P＝0.013)。
[0028]图9为通过Kaplan
‑
Meier曲线分析本专利技术儿童急性髓系白血病预后模型与TCGA
‑
LAML来源的成人本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种儿童急性髓系白血病预后模型用诊断标志物，其特征在于，所述诊断标志物为COL23A1，TTC38，RNFT1，ZNF775和CRNDE。2.采用权利要求1所述的诊断标志物构建的儿童急性髓系白血病预后模型，其特征在于，模型具体为：Risk score＝[0.00024149
×
基因COL23A1的表达量]+[0.00029096
×
基因TTC38的表达量]+[0.00054436
×
基因RNFT1的表达量]
‑
[0.000674
×
基因ZNF775的表达量]+[0.0001792
×
基因CRNDE的表达量]，当Risk score大于所在数据集的中位数时，判断为高风险状态；当Risk score小于等于所在数据集的中位数时，判断为低风险状态。3.根据权利要求2所述的儿童急性白血病预后模型，其特征在于，还包括检测COL23A1，TTC38，RNFT1，ZNF775和CRNDE表达量的试剂或试剂盒。4.权利要求2或3所述的儿童急性髓系白血病预后模型的构建方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：游华，陶玉，魏丽，
申请(专利权)人：重庆市人口和计划生育科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：