氧化异阿朴菲生物碱的N-杂环卡宾型环金属铂配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一系列氧化异阿朴菲生物碱的N

【技术实现步骤摘要】
氧化异阿朴菲生物碱的N
‑
杂环卡宾型环金属铂配合物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及氧化异阿朴菲生物碱的N
‑
杂环卡宾型环金属铂配合物及其合成方法和应用，属于医药


技术介绍

[0002]1965年Rosenberg等发现顺铂具有显著的抗癌活性(Rosenberg,BL,etal.Nature,1969)，开创了无机抗癌药物的先河，并形成了以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的系列临床铂类抗癌药物，由于临床铂类化合物存在严重的毒副性、耐药性等问题因此，进一步探索高校、低毒、无交叉耐药性等新型铂类抗肿瘤药物具有重要临床需求意义。
[0003]氧化异阿朴菲是一种特殊的生物碱化合物，广泛存在于天然产物中，具有一定的生物活性。在本申请人之前的研究成果(公布号为CN103421048A的专利技术专利申请)中，采用6
‑
羟基氧化异阿朴啡和二氯
·
二(二甲基亚砜)合铂溶解于极性溶剂中进行配位反应得到一氯
·
二甲基亚砜
·6‑
羟基氧化异阿朴啡合铂(II)，其结构如式(A)所示：(A)。但该配合物的抗肿瘤活性不够理想，在对HepG2、SK
‑
OV
‑
3、SK
‑
OV
‑
3/DDP、BEL
‑
7404、T
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24等人类肿瘤细胞株增殖抑制活性筛查中，仅对SK
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OV
‑
3/DDP表现出一定的体外活性(IC
50
值为4.45
±
0.36μM)，且体内肿瘤生长抑制活性也较差。其主要原因可能是其脂容性较差。N
‑
杂环卡宾(N
‑
heterocyclic carbenes，NHC)是药物化学中常用于调控化合物脂溶性的方调控其药效的重要官能团。目前尚未见有将氧化异阿朴菲以及NHC同时进行配位的铂类配合物的合成及其活性研究的相关报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖且抗肿瘤活性显著的氧化异阿朴菲生物碱的N
‑
杂环卡宾型环金属铂配合物及其合成方法和应用。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0006]本专利技术所述的氧化异阿朴菲生物碱的N
‑
杂环卡宾型环金属铂配合物为具有下述通式(I)所示结构的配合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，R1为(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3、(CH2)5CH3或CH(CH3)2。
[0009]本专利技术所述氧化异阿朴菲生物碱的N
‑
杂环卡宾型环金属铂配合物的合成方法主要包括以下步骤：取下述式(Ⅱ)所示化合物和NHC配体置于极性溶剂中，调节体系呈碱性，在加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后，向其中加入饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液，静置，有沉淀析出，收集沉淀，即得到相应的目标配合物粗品；其中，
[0010]所述的NHC配体为双(咪唑
‑1‑
丙基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
丁基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
戊基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
己基)甲烷或双(咪唑
‑1‑
异丙基)甲烷；
[0011][0012]上述合成方法中，所述的极性溶剂具体可以是选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、乙二醇甲醚和水中的一种或两种以上的组合。极性溶剂的用量可以根据需要进行确定，以能够充分溶解所参加反应的原料为宜。具体的，以0.1mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为10～200mL，优选为15～40mL。当极性溶剂的加入量较大时，在停止反应后，反应后溶液可能呈澄清状态，此时可将反应后溶液通过减压蒸馏等方法除去大部分极性溶剂(通常为除去占极性溶剂加入量的80～95％)，然后经冷却、静置后会有目标配合物析出。
[0013]上述合成方法中，具体是调节体系呈弱碱性，优选是调节体系的pH＝9～10，更优选pH＝9～9.5。通常采用弱碱性物质来调节体系的碱性，如碳酸盐(具体如碳酸钠和/或碳酸钾等)。所述碳酸盐的加入量优选为式(II)所示化合物摩尔用量的2～5倍，这样可以使体系处理有利于反应进行的碱性环境。
[0014]上述合成方法中，配位反应在加热条件下进行相对于在不加热条件下进行可以提高反应速率，进一步优选是在大于或等于40℃条件下进行，更优选是在50℃至极性溶剂的沸点温度之间进行。反应是否完全采用薄层层析(TLC)跟踪检测。所述NHC配体的加入量优选为式(II)所示化合物摩尔用量的1～4倍。为了提高目标配合物的产率，本专利技术所述合成方法中的配位反应优选是在气氛保护(如氮气、氩气等)下进行。
[0015]在配位反应结束后，通过加入饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液使目标配合物以沉淀的形式析出，所述饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液通常是以体积上相对过量于反应后所得溶液的量进行加入，优选饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液的加入量为反应后所得溶液体积的1.5～2倍。
[0016]上述方法合成得到的是目标配合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行
纯化以提高目标配合物的纯度。在本申请中，具体可以采用硅胶柱层析以获得纯化后的目标配合物，柱层析时以二氯甲烷与甲醇或乙醇组成的混合溶剂为洗脱剂，其中二氯甲烷与甲醇(或者是二氯甲烷与乙醇)的体积比优选为500：1～10：1，更优选为200：1～100：1。
[0017]本专利技术所述合成方法中涉及的原料式(Ⅱ)所示化合物的名称为氯双(1
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氮杂苯并蒽酮)铂(II)二聚体，其可参考现有文献(Gaillard,Sylvain,Hamel,et al.Iridium complexes inhibit tumor necrosis factor
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alpha by utilizing light and mixed ligands[J].Journal of Organometallic Chemistry,2016,808:122
‑
127.)进行制备，也可自行设计合成路线进行制备，优选按下述方法进行制备：
[0018]取氯铂酸盐和氧化异阿朴菲置于由2
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甲氧基乙醇和水按3：1组成的混合溶剂中，在气氛保护(如氮气、氩气等)及加热条件下进行反应，反应结束后，除去溶剂，干燥，即得。
[0019]在上述式(Ⅱ)所示化合物的制备方法中，所述的氯铂酸盐优选为氯铂酸钠或氯铂酸钾，氯铂酸盐和氧化异阿朴菲的摩尔比优选为1：1～1：5；所述反应优选在50～80℃条件下进行。
[0020]本专利技术所述合成方法中涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下述通式(I)所示结构的氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属铂配合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3、(CH2)5CH3或CH(CH3)2。2.权利要求1所述氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属铂配合物的合成方法，其特征是，主要包括以下步骤：取下述式(Ⅱ)所示化合物和NHC配体置于极性溶剂中，调节体系呈碱性，在加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后，向其中加入饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液，静置，有沉淀析出，收集沉淀，即得到相应的目标配合物粗品；其中，所述的NHC配体为双(咪唑
‑1‑
丙基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
丁基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
戊基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
己基)甲烷或双(咪唑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁宏，黄克斌，陆苑，杨梁梅，唐久钦，
申请(专利权)人：权利要求书一页说明书一二页附图三页，
类型：发明
国别省市：