【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于游离DNA片段大小密度以评估癌症的方法和系统
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2020年8月18日提交的美国临时申请第63/067,244号和于2021年3月19日提交的美国临时申请第63/163,434号的优先权权益。先前申请的公开内容被认为是本申请的公开内容的一部分，并且在此以全文引用的方式并入本申请的公开内容中。
[0003]专利技术背景
[0004]本专利技术总体上涉及遗传分析，并且更具体地涉及用于分析游离DNA片段大小密度以检测和/或评估受试者体内癌症的方法和系统。
技术介绍
[0005]世界范围内人类癌症的发病率和死亡率很大程度上是由于这些疾病的诊断较晚，在这种情况下治疗效果较差。不幸的是，临床证实的可以用于广泛诊断和治疗早期癌症患者的生物标记物并不广泛可得。
[0006]对游离DNA(cfDNA)的分析表明此类方法可以为早期诊断提供新的途径。已经表明循环肿瘤DNA(ctDNA)片段平均比来自非肿瘤细...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定受试者的癌症状态的方法，其包含：(a)分析来自受试者的样本中的游离DNA(cfDNA)片段大小密度的曲线的形状，其中来自所述受试者的cfDNA的所述曲线的所述形状与来自健康受试者的参考样本的cfDNA的曲线的形状的差异指示所述受试者体内癌症；以及(b)任选地向所述受试者施用癌症治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状包含将分布的有限混合拟合到片段大小的计数。3.根据权利要求2所述的方法，其中将分布的所述有限混合拟合到片段大小的计数包含量化所述样本的组分。4.根据权利要求3所述的方法，其中量化所述样本的组分包含量化cfDNA片段大小密度的多条曲线。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述样本包含12种组分。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述分布包含截断正态分布。7.根据权利要求3所述的方法，还包含通过统计参数和对总体混合的贡献来表征所述组分，所述统计参数包含平均值、方差或形状。8.根据权利要求7所述的方法，还包含通过确定所述统计参数具有小于或等于1.1的多变量潜在比例缩减来评估收敛。9.根据权利要求2所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状包含排除小于约10、50、100或105bp和大于约220、250、300、350bp或更大的片段大小。10.根据权利要求1所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状包含使用对给定长度的片段的计数进行多项式回归拟合的系数来量化所述曲线的所述形状。11.根据权利要求10所述的方法，还包含将片段的所述计数标准化为具有平均值0和方差1。12.根据权利要求10所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状包含排除小于105bp和大于170bp的片段大小。13.根据权利要求1所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状还包含：(i)将来自所述受试者的包含cfDNA片段的样本加工成测序文库；(ii)对所述测序文库进行低覆盖度全基因组测序，以获得经测序片段；(iii)将所述经测序片段映射到基因组以获得映射序列的窗口；以及(iv)分析映射序列的所述窗口以确定cfDNA片段长度。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述映射序列包含数十至数千个窗口。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述窗口是非重叠窗口。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述窗口各自包含约500万个碱基对。17.根据权利要求13所述的方法，其中在每个窗口内确定cfDNA片段化图谱。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱包含最大频率的片段大小。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱包含具有变化频率的片段
大小的片段大小分布。20.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱包含映射序列的所述窗口中的小cfDNA片段与大cfDNA片段的比率。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱包含小cfDNA片段在整个基因组中的窗口中的序列覆盖度。22.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱包含大cfDNA片段在整个基因组中的窗口中的序列覆盖度。23.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱包含小cfDNA片段和大cfDNA片段在整个基因组中的窗口中的序列覆盖度。24.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱在整个基因组上。25.根据权利要求17所述的方法，其中所述cfDNA片段化图谱在亚基因组区间上。26.一种确定受试者体内DNA
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核小体相互作用动力学的方法，其包含使用根据权利要求1至25中任一项所述的方法分析受试者体内游离DNA(cfDNA)片段大小密度的曲线的形状，其中所述曲线的所述形状指示所述DNA
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核小体相互作用动力学。27.一种预测受试者的癌症状态的方法，其包含：(a)分析从所述受试者获得的样本中的游离DNA(cfDNA)片段大小密度的曲线的形状；(b)将所述样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状与参考曲线形状进行比较；以及(c)当所述样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状不同于所述参考曲线形状时，检测所述受试者体内癌症，从而预测所述受试者的所述癌症状态。28.根据权利要求27所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状包含将分布的有限混合拟合到片段大小的计数。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述混合包含截断正态分布。30.根据权利要求29所述的方法，其中将截断正态分布的所述有限混合拟合到片段大小的计数包含量化所述样本的组分。31.根据权利要求30所述的方法，其中量化所述样本的组分包含量化cfDNA片段大小密度的多条曲线的形状的参数。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述样本包含12种组分。33.根据权利要求30所述的方法，还包含通过统计参数和对总体混合的贡献来表征所述组分。34.根据权利要求33所述的方法，还包含通过确定所述统计参数具有小于或等于1.1的多变量潜在比例缩减来评估收敛。35.根据权利要求28所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度曲线的所述曲线的所述形状包含排除小于约10、50、100或105bp和大于约220、250、300、350bp或更大的片段大小。36.根据权利要求27所述的方法，其中所述参考曲线形状是在从健康受试者获得的样本中测量的cfDNA片段大小密度的曲线的形状。37.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、胆管癌和卵巢癌。38.根据权利要求27所述的方法，其中比较步骤包含在整个基因组上将cfDNA片段大小
密度的曲线的所述形状与参考曲线形状进行比较。39.根据权利要求27所述的方法，其中所述比较步骤包含在亚基因组区间上将cfDNA片段大小密度的曲线的所述形状与参考曲线形状进行比较。40.一种治疗受试者体内癌症的方法，其包含：(a)检测所述受试者体内癌症，其中所述检测所述受试者体内癌症包含分析从所述受试者获得的样本中的游离DNA(cfDNA)片段大小密度的曲线的形状；将所述样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状与参考曲线形状进行比较；并且当所述样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状不同于所述参考曲线形状时，检测所述受试者体内癌症；以及(b)向所述受试者施用癌症治疗，从而治疗所述受试者体内癌症。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述受试者是人。42.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、胆管癌和卵巢癌。43.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症治疗选自由以下组成的组：手术、辅助化疗、新辅助化疗、放疗、激素疗法、细胞毒性疗法、免疫疗法、过继性T细胞疗法、靶向疗法及其组合。44.根据权利要求40所述的方法，其中所述参考曲线形状是在从健康受试者获得的样本中测量的cfDNA片段大小密度的曲线的形状。45.根据权利要求40所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状包含将分布的有限混合拟合到片段大小的计数。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述混合包含截断正态分布。47.根据权利要求46所述的方法，其中将截断正态分布的所述有限混合拟合到片段大小的计数包含量化所述样本的组分。48.根据权利要求47所述的方法，其中量化所述样本的组分包含量化cfDNA片段大小密度的多条曲线的形状的参数。49.根据权利要求47所述的方法，其中所述样本包含12种组分。50.根据权利要求47所述的方法，还包含通过统计参数和对总体混合的贡献来表征所述组分。51.根据权利要求50所述的方法，还包含通过确定所述统计参数具有小于或等于1.1的多变量潜在比例缩减来评估收敛。52.根据权利要求45所述的方法，其中分析cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状包含排除小于105bp和大于220bp的片段大小。53.根据权利要求40所述的方法，其中比较步骤包含在整个基因组上将cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状与参考曲线形状进行比较。54.根据权利要求40所述的方法，其中所述比较步骤包含在亚基因组区间上将cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状与参考曲线形状进行比较。55.一种监测受试者体内癌症的方法，其包含：(a)确定所述受试者体内癌症状态，其中通过分析从所述受试者获得的第一样本中的
游离DNA(cfDNA)片段大小密度的曲线的形状来确定所述癌症状态；将所述第一样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状与参考曲线形状进行比较；并且当所述第一样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状不同于所述参考曲线形状时，检测所述受试者体内癌症；(b)向所述受试者施用癌症治疗；(c)确定从所述受试者获得的第二样本的cfDNA片段大小密度的曲线的形状；以及(d)将所述第二样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状与所述第一样本的cfDNA片段大小密度的所述曲线的所述形状和/或与所述参考曲线形状进行比较，从而监测所述受试者体内癌症。56.一种系统，其包含：(a)测序仪，所述测序仪被配置成生成样本的低覆盖度全基因组测序数据集；以及(b)具有非暂时性计算机可读介质的计算机系统，所述非暂时性计算机可读介质具有指令以：(i)处理所述低覆盖度全基因组测序数据集，以产生所述样本的片段大小密度的曲线；(ii)将所述样本的片段大小密度的所述曲线拟合到至少两组不同的已建立的统计参数，以产生至少两个建议曲线拟合；(iii)显示所述至少两个建议曲线拟合，使得用户能够选择所述至少两个建议曲线拟合中的至少一个来用于进一步处理；以及(iv)显示对应于(iii)的所选建议曲线拟合的建议曲线拟合线以及参考曲线拟合，使得能够在所选建议曲线拟合线与所述参考曲线拟合线之间进行比较。57.根据权利要求56所述的系统，其中所述计算机系统还包含：提取单元，所述提取单元可操作以选择合适的分量用于曲线拟合分析；曲线拟合单元，所述曲线拟合单元可操作以通过使用用户定义的等式来执行正态分布拟合的有限混合或执行多项式回归拟合；曲线拟合优度分析单元，所述曲线拟合优度分析单元可操作以提供由所述曲线...
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