Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途。本发明专利技术通过在顺铂诱导急性肾损伤小鼠模型及体外细胞模型上使用Xanthotoxol，提出了将anthotoxol作为一种天然小分子化合物在减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途。研究结果发现，在顺铂小鼠模型及体外细胞上利用Xanthotoxol进行干预治疗，可显著改善急性肾损伤肾结构和功能、肾小管细胞铁死亡等。本发明专利技术的方案将为防治急性肾损伤AKI提供有效的临床药物。床药物。床药物。

【技术实现步骤摘要】
Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途


[0001]本专利技术涉及制药用途领域，具体涉及Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途。

技术介绍

[0002]从上个世纪七十年代，顺铂开始在临床上被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括肺癌、膀胱癌、宫颈癌以及头颈部恶性肿瘤等，是治疗实体肿瘤最有效和常用的化疗药物之一，但由于顺铂在对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时，会对正常组织器官造成一系列严重的不良反应，极大的限制了其临床应用。顺铂的不良反应主要有肾毒性等一系列全身器官的损伤反应，肾毒性是其最常见的毒副作用，在用顺铂治疗后，约1/3患者出现肾功能障碍导致急性肾衰竭，其剂量相关的肾毒性大大限制了顺铂临床应用。长久以来，顺铂导致正常细胞损伤的机制仍未完全明确，系列的研究发现顺铂引起的DNA损伤、炎症介质、铁死亡、氧化应激、自噬等均可能是顺铂导致正常肾小管上皮细胞损伤的原因(Zheng Dong et al.Cisplatin nephrotoxicity:new insights and therapeutic implications.Nat Rev Nephrol.2022)。
[0003]鉴于铂类药物及其衍生物有效的抗肿瘤作用，目前仍然是应用最为广泛的临床抗肿瘤的化疗药物，然而铂类药物所引起的肾损伤等毒副作用极大的限制了该类药物的临床使用，并且目前临床上还缺乏用于治疗顺铂诱导的急性肾损伤有效药物，因而开发新的有效的，能够治疗顺铂引起急性肾损伤的相关药物具备重要的临床意义。
[0004]Xanthotoxol又称8
‑
羟基补骨脂素，化学式为C
11
H6O4，其结构式如下图所示：
[0005][0006]该天然小分子化合物分子量为202.16，是一种具有生物活性的线性呋喃香豆素，存在于多种植物中，主要提取自蛇床子果实，并有强烈的药理学活性，如抗炎，抗氧化，5
‑
HT(5
‑
羟色胺)拮抗和神经保护作用(Zhongnv Ma.et al.Metabolism and Metabolic Inhibition of Xanthotoxol in Human Liver Microsomes.Evidence
‑
Based Complementary and Alternative Medicine.2016)，目前主要研究显示该化合物在改善脑出血相关的中枢神经损伤具备潜在的治疗作用，但未有文献报道该化合物在顺铂诱导的急性肾损伤中的相关作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种天然小分子化合物Xanthotoxol在制备治疗顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途，并首次研究发现Xanthotoxol通过上调GPX4蛋白表达进而改善了顺铂
诱导的急性肾损伤，本专利技术解决了现有技术中没有合适的药物用于治疗顺铂引起的肾脏结构和功能损害的技术问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供的技术方案是：
[0009]Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途。
[0010]Xanthotoxol通过上调抗铁死亡相关蛋白的蛋白水平，从而改善急性肾损伤。
[0011]所述的抗铁死亡相关蛋白为GPX4。
[0012]所述的改善急性肾损伤为减轻肾小管上皮细胞损伤或死亡。
[0013]Xanthotoxol下调急性肾损伤肾脏组织中NGAL蛋白和KIM
‑
l蛋白水平。
[0014]GPX4为抗脂质过氧化的蛋白，能够抑制细胞铁死亡，本专利技术研究发现Xanthotoxol是通过上调GPX4表达，从而抑制肾小管上皮细胞铁死亡，进而改善AKI(acute kidney injury急性肾损伤)，急性肾损伤标记物NGAL和KIM1蛋白水平也随之下调。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0016]本专利技术通过在顺铂诱导急性肾损伤小鼠模型及体外细胞模型上使用Xanthotoxol，提出了将Xanthotoxol作为一种天然小分子化合物在减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途。
[0017]研究结果发现，在顺铂小鼠模型及体外细胞上利用Xanthotoxol进行干预治疗，可显著改善急性肾损伤肾结构和功能、肾小管细胞铁死亡等。
[0018]本专利技术的方案将为防治急性肾损伤AKI提供有效的临床药物。
附图说明
[0019]图1显示Xanthotoxol显著改善顺铂诱导急性肾损伤中的肾脏损伤和肾脏功能；图1中，A为顺铂注射72小时之后，各组小鼠血清肌酐；B为顺铂注射72小时之后，各组小鼠血清尿素氮；C为顺铂注射72小时之后，各组小鼠肾组织糖原PAS病理染色；D为基于C图病理染色肾小管损伤评分。
[0020]图2显示在顺铂诱导的急性肾损伤模型中，Xanthotoxol下调肾脏组织中NGAL和KIM
‑
l蛋白水平；图2中，A为顺铂注射72小时之后，western blot检测各组小鼠肾组织急性肾损伤标志物KIM
‑
1和NGAL蛋白水平；B为基于western blot检测的KIM
‑
1蛋白条带灰度定量统计；C为基于western blot检测的NGAL蛋白条带灰度定量统计。
[0021]图3显示Xanthotoxol治疗显著上调了GPX4的蛋白水平；图3中，A为western blot检测各组小鼠肾组织中GPX4蛋白水平，B为基于western blot检测的GPX4蛋白条带灰度定量统计。
[0022]图4显示在体外肾小管上皮细胞模型中，Xanthotoxol处理显著减轻了顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤和死亡；图4中，A为利用CCK8检测不同浓度Xanthotoxol处理HK2 24小时后，细胞的活性水平；B为利用荧光定量PCR(QRT
‑
PCR)检测HK2细胞在Xanthotoxol(20μM)处理并在顺铂(10μg/ml)处理24小时之后，GPX4 mRNA水平的变化；C为利用ELISA检测HK2细胞在Xanthotoxol(20μM)处理并在顺铂(10μg/ml)处理24小时之后，细胞上清中LDH的水平；D为利用CCK8检测HK2细胞在Xanthotoxol(20μM)处理并在顺铂(10μg/ml)处理24小时之后细胞的活性水平。
具体实施方式
[0023]以下通过实施例的形式对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0024]下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明均为常规方法，所用的试剂、方法和设备，如无特殊说明均为本
常规试剂、方法和设备。
[0025]实施例1材料和方法
[0026]1)材料和试剂
[0027本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途。2.根据权利要求1所述的Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途，其特征在于：Xanthotoxol通过上调抗铁死亡相关蛋白的蛋白水平，从而改善急性肾损伤。3.根据权利要求2所述的Xanthotoxol在制备用于治疗顺铂诱导急性肾损伤药物中的用途，其特征在于：所述的抗铁死亡相关蛋白为GP...

【专利技术属性】
技术研发人员：王龙，黄进宇，闪波，郑洁，莫绪明，杨运文，刘益海，梁平，高贝贝，王帅，
申请(专利权)人：杭州市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：