【技术实现步骤摘要】
一种筛选潜在共价药物的方法
[0001]本专利技术属于药物分析化学领域,具体涉及一种筛选潜在共价药物的方法。
技术介绍
[0002]共价药物是含有潜在活性反应基团的药物,可以与靶蛋白以共价键的形式结合。共价药物具有作用较强并且持久,降低给药剂量以及给药频率等优势。随着近几年国内外陆续有多种靶向共价抑制剂(Targeted covalent inhibitors,TCI)例如阿法替尼、依鲁替尼和泽布替尼等获批上市,共价药物成为了新药开发的重点研究对象。
[0003]目前,基于结构的计算机辅助共价虚拟筛选已经成为一种发现共价药物的方法。但该方法往往会产生大量的假阳性结果,需要实验进一步验证,因此不能作为独立技术应用,且该方法是基于现有小分子数据库,限制了结构多样化和新颖共价药物的发现。
[0004]基于实验研究化合物与靶蛋白共价结合的方法有X
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晶体衍射法、核磁共振法,基于活性的蛋白质谱分析方法(ABPP)、免疫沉淀法、同位素标记法等。但这些方法更侧重于研究已知共价化合物的蛋白靶点或者如何与蛋白发生相互作用,并不适合于共价药物的筛选,而且这些方法需要合成复杂的具有敏感结构的探针化合物,耗时、周期较长。
[0005]因此,如何在压缩实验耗时的同时提高鉴定量,搭建一套简单、快速,灵敏的分析方法是目前亟待突破的技术瓶颈。
技术实现思路
[0006]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一,为此,本专利技术提供了一种筛选潜在共价药物的方法。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种筛选潜在共价药物的方法,其特征在于,包括:通过液相
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三重四极杆
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质谱联用(LC
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MS)建立验证药物或验证药物代谢产物分别与乙酰半胱氨酸形成的共价加合物的定性分析方法;体外孵育待测药物和所述乙酰半胱氨酸,获得第一孵育液;通过所述定性分析方法检测所述第一孵育液;根据检测结果确定所述待测药物为潜在共价药物。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,通过液相
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三重四极杆
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质谱联用(LC
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MS)建立验证药物或验证药物代谢产物分别与乙酰半胱氨酸形成的共价加合物的定性分析方法,包括:确定含有反应性亲电弹头的所述验证药物;体外孵育所述验证药物和所述乙酰半胱氨酸,获得第二孵育液;通过所述液相
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三重四极杆
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质谱联用(LC
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MS)建立所述第二孵育液的定性分析方法。3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,通过所述液相
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三重四极杆
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质谱联用(LC
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MS)建立所述第二孵育液的定性分析方法,包括:计算所述验证药物或所述验证药物代谢产物分别与所述乙酰半胱氨酸形成的所述共价加合物的前体离子信息;将所述第二孵育液引入所述液相
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质谱联用(LC
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MS)的离子源;根据所述前体离子信息破碎特定前体离子,获得子离子;当从所述子离子中检测到特定质荷比的子离子碎片时,确定所述定性分析方法中的各项条件。4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述定性分析方法中破碎所述特定前体离子的条件为:碎裂电压:380V;碰撞能量:35
±
15eV;子离子分辨率:Unit;驻留时间:100ms。5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述特定质荷比的子离子碎片为m/z 130.0、m/z 162.0和m/z 164.0中的一个或多个。6.根据权利要求3...
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