一种抗肺癌的药物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种抗肺癌的药物及其应用。属于医药技术领域。本发明专利技术采用抑制剂YM155或siRNA靶向Survivin，同时与铁死亡诱导剂Erastin联合使用，能够在一定程度促进Erastin诱导的铁死亡，同时诱导细胞凋亡，对消除于耐药性具有一定的作用。凋亡抑制剂z

【技术实现步骤摘要】
一种抗肺癌的药物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗肺癌的药物及其应用。
技术背景
[0002]原发性支气管肺癌，简称肺癌，是全球范围内最常见一种癌症，也是导致癌症死亡的主要原因，2020年全球新发肿瘤达1.93亿人次，相关死亡达0.10亿人次。肺癌的发病率和死亡率都在迅速增长，阻碍了世界各国预期寿命的提高，预计2020年新增肺癌病例约 247，270例，其中男性 130，340例，女性 116，930 例。与大多数国家相比，中国的肺癌死亡率相对较高，预计2015年至 2030年，中国的肺癌死亡率可能增加约40%。肺癌包括非小细胞肺癌（Non
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small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC），其中 NSCLC 约占 85%以上。
[0003]2012年Dixon首次提出铁死亡这种新的死亡模式。铁死亡是一种铁依赖和活性氧（ROS）依赖的细胞死亡形式，在形态学方面，发生铁死亡的细胞线粒体嵴减少或消失，线粒体外膜破裂，线粒体内膜浓缩。在生化方面，发生铁死亡的细胞表现为铁离子水平升高，ROS 水平增加，谷胱甘肽过氧化物酶 4(glutathione peroxidase4，GPX4)失活或耗竭，脂质代谢产物堆积。与正常细胞相比，肿瘤细胞更易发生铁死亡。肿瘤细胞内铁离子含量、氧化应激水平均高于同类型正常细胞，在肿瘤细胞中脂自由基解毒酶表达下调，导致肿瘤细胞对铁死亡诱导剂更为敏感，诱导铁死亡可能是清除肿瘤细胞特别是耐药肿瘤细胞的有效策略。但研究发现，肺癌细胞对铁死亡不敏感，极大的阻碍了诱导铁死亡治疗肺癌的前景，因此，探明肺癌细胞抵抗铁死亡的分子机制至关重要。
[0004]目前抗肿瘤的研究主要集中于消除残留或耐药的肿瘤细胞，铁死亡是以此为目的一种新的细胞死亡形式。已获得的高间质细胞状态的癌细胞（如上皮
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间质转化（EMT）或癌症干细胞）已被认为是决定癌症转移扩散和化疗抗性的关键。最近，具有高间质状态的癌细胞已经成为对靶向治疗的获得性和新的抗性的重要机制。这种治疗耐药的间充质癌细胞已经培育出一种抑制GPX4的状态，这种抑制将直观地导致铁死亡。通过休眠状态逃避常规细胞毒治疗的顽固性癌细胞显示出对GPX4途径的相同的选择依赖性。
[0005]铁死亡也被认为是一种促炎症过程。通过传递化学诱导信号，铁死亡能在肿瘤部位聚集和激活免疫细胞，这为铁死亡诱导剂作为抗肿瘤免疫疗法（如检查点抑制剂）的合适增强剂提供了可能性。Erastin作为一种铁死亡诱导剂可以与各种药物如顺铂、替莫唑胺、多柔比星/阿霉素和阿糖胞苷/阿拉霉素一起用于不同类型的癌症。尽管目前对铁死亡诱导剂参与的铁死亡途径中的详细机制了解有限，但铁死亡可能提供一种新的细胞死亡形式，以对抗耐药性并增强宿主免疫系统。因此，铁死亡被认为是逆转癌症治疗耐药性的可行治疗策略。
[0006]IAPs主要包括c
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IAP1、c
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IAP2、XIAP、Livin、Survivin等，IAPs在多种类型肿瘤组织和细胞系中高表达，其高表达与肿瘤进展、耐药性产生以及肿瘤患者不良预后密切相关。其中，Survivin表达于胚胎和胎儿期，然而在成人细胞几乎检测不到其表达。Survivin在肺
癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等多种类型肿瘤中高表达，并与肿瘤患者的不良预后密切相关。Survivin在肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭、耐药过程中发挥非常重要的作用，Survivin被认为是非常有希望的肿瘤治疗靶点。
[0007]本专利技术前期实验发现非小细胞肺癌细胞系A549和H460均对铁死亡诱导剂Erastin不敏感，尽管Erastin可抑制A549细胞活性，但并未显著诱导铁死亡，然而肺癌细胞对Erastin等铁死亡诱导剂不敏感的分子机制尚不清楚。本专利技术推测凋亡抑制蛋白家族（IAPs）可能抵抗Erastin诱导的铁死亡。基于前期实验发现，本专利技术进一步采用蛋白免疫印迹检测Erastin对肺癌细胞内IAPs表达的影响。结果显示，Erastin显著上调肺癌细胞内Survivin的表达，但并不影响其它IAPs的表达（c
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IAP1、c
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IAP2、XIAP），更加证实了本专利技术上述的推测，即Survivin可能与铁死亡抵抗相关。目前还未有Survivin拮抗肺癌细胞铁死亡的机制研究报道。
[0008]现有技术存在下述缺点：外科手术治疗是治愈早期肺癌的主要手段,对于早期NSCLC患者(Ⅰ、Ⅱ期)以及部分Ⅲa期NSCLC患者, 手术切除仍是首选的治疗方法。但是由于很多 NSCLC 患者确诊时已处于晚期阶段，失去了最佳手术时机，主要是采用放化疗为主的治疗方案。单纯常规分割放射治疗的效果极不理想, 晚期NSCLC常规放疗的5年生存率仅为3%~10%, 生存时间为6~11个月。化疗在肺癌的治疗中占有非常重要的地位, 几乎适用于各种病理类型的肺癌。化疗可以单独应用于晚期肺癌, 而更多的是与手术、放疗相联合。目前临床上常用化疗方案主要是铂类和第三代细胞毒性药物的联合化疗, 第三代细胞毒性药物主要包括紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等药物。联合化疗与最佳支持治疗相比, 含铂类药物的联合化疗明显改善和控制患者临床症状, 提高生活质量, 延长生存期。但是, 联合化疗不良反应大，对患者的生活质量造成了较大的影响，同时，最重要的是，长期使用化疗药物，容易对药物产生耐药性，极大的阻碍了肺癌的治疗。随着人们对肿瘤分子生物学和基因水平的深入研究, 分子靶向药物的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点, 分子靶向药物主要包括:表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂、血管生成抑制剂和棘皮动物微管蛋白样4
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间变淋巴瘤激酶 (EML4
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ALK) 抑制剂等。多项临床试验显示，将分子靶向药物与化疗药物联合使用能够一定程度上缓解化疗药物的耐药性，作为一线治疗选择之一。但是，靶向治疗是针对癌的驱动基因进行药物抑制和阻断，进而杀死癌细胞，所以需要确定患者具有相应的基因突变，仅部分患者适用。其次，靶向治疗药物的研发时间较长，因此治疗费用较高。并且，目前所有靶向药物产生耐药性的概率为100%，只是针对不同的患者，出现耐药的时间早晚不同。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种抗肺癌的药物及其应用。本专利技术采用抑制剂YM155或siRNA靶向Survivin，同时与铁死亡诱导剂Erastin联合使用，能够在一定程度促进Erastin诱导的铁死亡，同时诱导非小细胞肺癌细胞发生凋亡和铁死亡，对消除于耐药性具有一定的作用。有助于解决肿瘤治疗领域的一大难点——耐药性，且有助于拓展对铁死亡调控机制的理解，并为以铁死亡为基础的肺癌治疗方案提供依据，具有较好的临床应用前景。
[0010]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：一种抗肺癌的药物，以Survivin 抑制剂 YM155和E本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肺癌的药物，以Survivin 抑制剂 YM155和Erastin为活性成分，两者之间的摩尔浓度比为1︰1000。2.一种抗肺癌的药物，以Survivin siRNA和Erastin为活性成分，两者之间的摩尔浓度比为1︰1000。3.一种抗肺癌的药物，以JNK抑制剂SP、ERK抑制剂U0126、p38抑制剂SB、Erastin和 YM155为活性成分，五者之间的摩尔浓度比为1︰1︰1︰1︰1000。4.权利要求1
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3任其一在制备消除耐药性的肺癌药物中的应用。5.权利要求1
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3任其一在制备促进Er...

【专利技术属性】
技术研发人员：石少卿，董晶晶，孙瑞芬，刘春艳，樊文星，
申请(专利权)人：昆明医科大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：