【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GAS41抑制剂及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月10日提交的美国临时专利申请号63/050,303的优先权,该临时专利申请的全部内容以引用的方式全部并入本文。
[0003]关于联邦政府赞助研究的声明
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院颁发的CA240514下在政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
[0005]本文提供了结合至GAS41并且抑制GAS41活性的小分子,以及使用所述小分子来治疗癌症的方法。
技术介绍
[0006]识别组蛋白中的转录后修饰的蛋白质在转录调控中发挥着关键作用(Allis等人Nat.Rev.Genet.17,487
‑
500(2016))。含有YEATS结构域的蛋白质属于相对较新发现的表观遗传阅读者蛋白质家族,并且包括四个人类旁系同源物:ENL、YEATS2、AF9和GAS41。生物化学研究已经表明,YEATS结构域通过识别具有乙酰化的或巴豆酰化的赖氨酸侧链的组蛋白来结合至染色质。
[0007]GAS41(胶质瘤扩增序列41)是新发现的过表达并且与多种癌症有关的癌基因。已经发现,GAS41在脑癌患者中扩增,包括在23%的胶质母细胞瘤和80%的星形细胞瘤中扩增(Fischer等人,Hum.Genet.98,625
‑
628(1996);Fischer等人Hum.Mol.Genet.6,1817
‑
1822(1997))。GAS41也经 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R1选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酰基、酰氨基、氰基、磺酰基和氢;X是
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
SO2‑
,或者不存在;Y是
‑
NR
a
‑
或
‑
O
‑
;R
a
选自氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、羟烷基和氨基烷基,或者R
a
与它所连接的氮原子一起形成与A的稠合环,或者R
a
和R1与它们所连接的原子一起形成任选地取代的杂环;Z不存在或是
‑
CR
b
R
c
‑
;R
b
和R
c
各自独立地选自氢和烷基;A是五元杂芳基;Q是四元杂环基、五元杂环基或六元杂环基;R2选自氢、卤基、烷基、氨基和羟基;R3选自氢、卤基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和下式的基团:其中B是芳基或杂芳基;J不存在或是
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NH
‑
;C选自芳基、杂芳基和杂环基;m为0、1、2、3或4;n为0、1、2、3、4或5;并且R
g
和R
h
各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、脲、脲烷基、硫脲、硫脲烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、酰基、羧基、硝基、氧代基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基;或者R2和R3与它们所连接的一个或多个碳原子一起形成环,所述环选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环;或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成烯基基团;并且R
d
、R
e
和R
f
各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、羧基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基;其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被1、2、3、4或5个取代基任选地取代,前提条件是当Z是
‑
CR
b
R
c
‑
时,R1不是环烷基。2.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R1选自杂环基、烷基和芳基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中R1是具有1或2个独立地选自N、O和S的
杂原子的单环杂环基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R1是吡咯烷基。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中X是
‑
C(O)
‑
。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Y是
‑
NR
a
‑
,并且R
a
是氢。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Z不存在。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中A是具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的五元杂芳基。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中A选自噻吩和噻唑。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物,其中A是噻吩。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Q选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Q是氮杂环丁烷。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R2是氢。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R3是下式的基团15.如权利要求14所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:B是具有1或2个杂原子的5元单环杂芳基,所述杂原子独立地选自N和S;J不存在;C选自芳基、杂芳基和杂环基;m为0或1;n为0、1、2或3;R
g
是C1‑
C6烷基;并且每个R
h
独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、酰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中基团式选自:其中R
x
、R
y
和R
z
是各自独立地选自
‑
OR
v
、芳基和杂芳基的取代基,其中R
v
选自C1‑
C6烷基、芳基和杂芳基。17.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(Ia):
18.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(Ib):19.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(Ic):其中:n为0、1、2或3;并且每个R
h
独立地选自C1‑
C6烷基、卤基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、羟基、羟基
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6烷氧基、酰氨基、酰氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、酰基、芳基、芳基
‑
C1‑
C6‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑
C6‑
烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑
C6‑
烷基、环烷基和环烷基
‑
C1‑
C6‑
烷基。20.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中至少一个R
h
具有式
‑
(CH2)
r
C(O)NR
i
R
j
或
‑
(CH2)
s
NR
k
C(O)R
m
,其中:r和s各自独立地选自0、1和2;R
i
和R
k
各自独立地选自氢和C1‑
C6烷基;R
j
选自C1‑
C6‑
烷基、芳基、芳基
‑
C1‑
C6‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑
C6‑
烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑
C6‑
烷基、环烷基和环烷基
‑
C1‑
C6‑
烷基;R
m
选自C1‑
C6‑
烷基、芳基、芳基
‑
C1‑
C6‑
烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑
C6‑
烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑
C6‑
烷基、环烷基和环烷基
‑
C1‑
C6‑
烷基、氨基、C1‑
C6‑
烷基氨基、芳基氨基和芳基
‑
C1‑
C6‑
烷基氨基;其中每个烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基独立地是未取代的或者被1或2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤基、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、羟基、氨基和氧代基。21.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自由表1中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。22.一种式(IIa)的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:R1和R1’
各自独立地选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酰基、酰氨基、氰基、磺酰基和氢;X和X'各自独立地不存在或选自
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
CH2‑
和
‑
SO2‑
;Y和Y'各自独立地是
‑
NR
a
‑
或
‑
O
‑
;R
a
选自氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、羟烷基和氨基烷基,或者R
a
与它所连接的氮原子一起形成与A的稠合环,或者R
a
和R1与它们所连接的原子一起形成任选地取代的杂环;Z和Z'各自独立地不存在或是
‑
CR
b
R
c
‑
;R
b
和R
c
各自独立地选自氢和烷基;A和A'各自独立地是五元杂芳环;Q和Q'各自独立地是四元杂环、五元杂环或六元杂环;R2和R2'各自独立地选自氢、卤基、烷基、氨基和羟基;R3和R3'各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和下式的基团:其中B是芳基或杂芳基;J不存在或是
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NH
‑
;C选自芳基、杂芳基和杂环基;m为0、1、2、3或4;n为0、1、2、3或4;并且R
g
和R
h
各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、脲、脲烷基、硫脲、硫脲烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、酰基、羧基、硝基、氧代基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基;R
d
、R
e
和R
f
各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、羧基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基;并且L是接头;其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被1、2、3、4或5个取代基任选地取代。23.如权利要求22所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R1和R1'是相同的,R2和R2'是相同的,R3和R3'是相同的,X和X'是相同的,Y和Y'是相同的,Z和Z'是相同的,A和A'是相同的,并且Q和Q'是相同的。24.如权利要求22或权利要求23所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R1和R1'各自是4元单环杂环基或5元单环杂环基。25.如权利要求22
‑
24中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R1和R1'是吡咯烷。26.如权利要求22
‑
25中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中X和X'是
‑
C
(O)
‑
。27.如权利要求22
‑
26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Y和Y'是
‑
NR
a
‑
,并且R
a
是氢。28.如权利要求22
‑
27中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Z和Z'各自不存在。29.如权利要求22
‑
28中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中A和A'是噻吩或噻唑。30.如权利要求22
‑
29中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中Q和Q'选自氮杂环丁烷和吡咯烷。31.如权利要求22
‑
30中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R2和R2'是氢。32.如权利要求22
‑
31中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R3和R
3'
选自芳基、杂芳基和下式的基团:33.如权利要求22
‑
32中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中R3和R
3'
各自是下式的基团:其中B是具有1或2个杂原子的5元单环杂芳基,所述杂原子独立地选自N、S或O;J不存在;C选自芳基、杂芳基和杂环基;m为0或1;R
g
是C1‑
C6烷基;n为0、1或2;并且每个R
h
独立地选自C1‑
C6烷基、卤基、C1‑
C6卤代烷基、氨基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、酰氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基和杂环基。34.如权利要求22
‑
33中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中L是包含一个或多个基团的接头,所述基团独立地选自亚甲基(
‑
CH2‑
)、亚乙烯基(
‑
CH=CH
‑
)、乙炔(
‑
C≡C
‑
)、醚(
‑
O
‑
)、胺(
‑
NH
‑
)、烷基胺(
‑
NR
‑
,其中R是任选地取代的C1‑
C6烷基基团)、酰胺(
‑
C(O)NH
‑
)、酯(
‑
C(O)O
‑
)、氨基甲酸酯(
‑
OC(O)NH
‑
)、磺酰胺(
‑
S(O)2NH
‑
)、亚苯基(
‑
C6H4‑
)、亚杂芳基、亚杂环基以及它们的任何组合。35.如权利要求22
‑
34中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中L选自:
其中a、a1和a2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12;b、b1和b2各自独立地选自0、1、2、3、4、5和6;c、c1和c2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12;d和e各自独立地选自0、1和2;每个G独立地选自CH和N;X1和X2各自独立地是O或
‑
NR
x
,其中R
x
是氢或任选地取代的烷基;并且Y1和Z1各自独立地选自
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
和
‑
O
‑
。36.如权利要求22所述的化合物,其中所述化合物选自由表2中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。37.一种式(IIb)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R1和R
1'
各自独立地选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基和炔基;X和X'各自独立地不存在或选自
‑
C(O)
‑
、
‑
C(S)
‑
、
‑
CH2‑
和
‑
SO2‑
;Y和Y'各自独立地选自
‑
NR
a
‑
或
‑
O
‑
;R
a
选自氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、羟烷基和氨基烷基,或者R
a
与它所连接的氮原子一起形成与A的稠合环;Z和Z'各自独立地不存在或是
‑
CR
b
R
c
‑
;R
b
和R
c
各自独立地选自氢和烷基;A和A'各自独立地是五元杂芳环;Q和Q'各自独立地是四元杂环基、五元杂环基或六元杂环基;R2和R2'各自独立地选自氢、卤基、烷基、氨基和羟基;R3和R3’
各自独立地选自氢、卤基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
...
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